基幹的細胞調節経路の異常に起因する消化器がんの病態解明とがん制御への応用

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22249051
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 源 利成 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50239323)
• 研究分担者: 川上 和之 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00293358) ; 太田 哲生 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40194170)
• 連携研究者: 大野 博司 理化学研究所, 免疫系構築研究チーム, チームリーダー (50233226)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 大腸がん / 細胞特性 / 分子特性 / 診断 / 治療

研究概要

本研究では,我々が発見したβ-カテニン/Tcf 複合体の転写標的分子CRD-BPのがん促進機能,CRD-BPを介するWntとhedgehog (Hh) 経路の交差応答および,がん細胞の極性喪失にともなう細胞接着因子の発現変化とβ-カテニン活性化の関連など,新しい視点からβ-カテニンがん化経路の病的作用を解明した.また,我々が同定した新規がん標的分子GSK3βの阻害によるがん細胞の浸潤抑制や治療耐性の改善などのがん治療効果を実証し,GSK3βを標的とする新しい消化器がん治療法の分子機構を明らかにした.

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant glycogen synthase kinase 3β is involved in pancreatic cancer cell invasion and resistance to therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitano A, et al, Kawakami K, Minamoto T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(2) ページ: e55289
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycogen synthase kinase 3β in pancreatic cancer development, progression and resistance to therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, Kitano A, Motoo Y, Minamoto T
  • 雑誌名: J Carcinog 巻: 11 ページ: 15
  • DOI: DOI:10.4103/1477-3163.100866
  • 査読あり
• [雑誌論文] The severity of duodeno-esophageal reflux influences the development of different histological types of esophageal cancer in a rat model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, et al, Ohta T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 132(7) ページ: 1496-504
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.27824
  • 査読あり
• [雑誌論文] LINE-1 methylation shows little intra-patient heterogeneity in primary and synchronous metastatic colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunoki A, Kawakami K, et al, Minamoto T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 12 ページ: 574
  • DOI: DOI:10.1186/ 1471-2407-12-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of HITS (FAM107B) expression in cancer of the multiple organs: a tissue microarray analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.3892/ijo.2012.1550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can population differences in chemotherapy outcomes be inferred from differences in pharmacogenetic frequencies? (2012)
  • 著者名/発表者名: Loh M, Kawakami K, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1038/tpj.2012.26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-induced repression of tumor suppressor miR-7 in gastric epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 (35) ページ: 3949-60
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2011.558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3β inhibition sensitizes pancreatic cancer cells to gemcitabine (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, Kawakami K, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 (3) ページ: 321-33
  • DOI: DOI:10.1007/s00535-011-0484-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] AP1B plays an important role in intestinal tumorigenesis with the truncating mutation of an APC gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Mimura M, Kawakami K, Ohno H, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Int J - 5 -Cancer 巻: 130 (5) ページ: 1011-20
  • DOI: DOI:10.1002/ijc. 26131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II enhances epithelial-to-mesenchymal transition through the interaction between activated hepatic stellate cells and the stromal cell-derived factor-1/CXCR4 axis in intrahepatic cholangiocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, et al, Ohta T
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 41 (2) ページ: 573-82
  • DOI: DOI:10.3892/ijo.2012. 1499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of gastric carcinogenesis by the hormone, gastrin, is mediated by suppression of TFF1 epigenetic silencing. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita H, Kawakami K, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 140 (3) ページ: 879-91
  • DOI: DOI:10.1053/j.gastro.2010.11.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long interspersed nuclear element-1 hypomethylation is a potential biomarker for the prediction of response to oral fluoropyrimidines in micro-satellite stable and CpG island methylator phenotype-negative colorectal cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakami K, et al, Minamoto T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(1) ページ: 166-74
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2010.01776.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic disorder, inflammation and deregulated molecular pathways converging in pancreatic cancer development: implications for new therapeutic strategies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Motoo Y, et al, Minamoto T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 3(1) ページ: 446-60
  • DOI: DOI:10.3390/cancers3010446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin receptor-1 expression is associated with good prognosis in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukada T, et al, Ohta T
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res 巻: 30
  • DOI: DOI:10.1186/ 1756-9966-30-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium valproate blocks the transforming growth factor (TGF)-β1 autocrine loop and attenuates the TGF-β1-induced collagen synthesis in a human hepatic stellate cell line. (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ohta T, et al
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 28 (6) ページ: 919-25
  • DOI: DOI:10.3892/ijmm.2011.768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection promotes methylation and silencing of trefoil factor 2, leading to gastric tumor development in mice and humans (2010)
  • 著者名/発表者名: Peterson AJ, Kawakami K, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139 (6) ページ: 2005-17
  • DOI: DOI:10.1053/j.gastro.2010.08.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of HITS, a newly identified family with sequence similarity 107 protein (FAM107B), in cancer cells by heat shock stimulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Kawakami K, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 37(3) ページ: 583-93
  • DOI: DOI:10.3892/ijo_00000707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long interspersed nuclear element 1 hypomethylation is a marker of poor prognosis in stage IA non-small cell lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Kawakami K, et al, Minamoto T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 (8) ページ: 2418-26
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-2819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II induces tumor progression and fibrosis in intrahepatic cholangiocarcinoma through an interaction with hepatic stellate cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Ohta T, et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 37 (5) ページ: 1251-9
  • DOI: DOI:10.3892/ijo_00000776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biodistribution of humanized anti-VEGF monoclonal antibody/bevacizumab on peritoneal metastatic models with subcutaneous xenograft of gastric cancer in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yagi Y, et al, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 66 (4) ページ: 745-53
  • DOI: DOI:10.1007/s00280-009-1219-y
  • 査読あり
• [学会発表] Knockdown of LINE-1 enhances sensitivity to 5-FU in LINE-1-hypomethylated colorectal cancer cell. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami K, Matsunoki A, Kotake M, KanekoM, Kitamura H, Watanabe G, Minamoto T.
  • 学会等名: 22nd Biennial Congress of the European Association for Cancer Research
  • 発表場所: Centre Convencions International Barcelona, Barcelona, Spain
  • 年月日: 20120707-10
• [学会発表] Deregulated GSK3β sustains gastrointestinal cancer cells by modulating hTERT and telomerase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamoto T, Mai W, Kyo S, Shakoori A, Miyashita K, Yokoi K, Shimasaki T, Motoo Y, Kawakami K.
  • 学会等名: 103rd Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois, U.S.A.
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] LINE-1 methylation level is a molecular marker with little intra-patient heterogeneity in primary and synchronous metastatic colorectal cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunoki A, Kawakami K, Kotake M, KanekoM, Watanabe G, Minamoto T.
  • 学会等名: 103rd Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois, U.S.A.
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] HITS (FAM107B): novel heat-shock induced protein as a maker for cancer progression and diagnosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Minamoto T, Motoo Y.
  • 学会等名: 16th World Congress on Advances in Oncology and 14th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Hotel Rodos Palace, Rhodes Island, Greece
  • 年月日: 20111006-08
• [学会発表] Interleukin-1β is a signal for Trefoil factor 2 promoter methylation in gastric preneoplasia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Menheniott TR, O'Connor L, Minamoto T, - 6 -Kawakami K, Tomita H, Fox JG, Wan g TC,Judd LM, Giraud AS
  • 学会等名: DDW 2011
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois, U.S.A.
  • 年月日: 20110507-10
• [学会発表] Effect of GSK3βinhibition agaisnt gemcitabine-induced epithelial-mesenchymal transition and invasive ability of pancreatic cancer cells: its therapuetic implication. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, Ishigaki Y, Takata T, NakamuraY, Kitano A, Kawakami K, Tomosugi N, Minamoto T, Motoo Y.
  • 学会等名: Joint Meeting of the International Association of Pancreatology and the Japan Pancreas Society 2010
  • 発表場所: 福岡国際会議場,福岡
  • 年月日: 20100711-13
• [学会発表] Pathological role for deregulated GSK3β in pancreatic cancer proliferation and invasion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitano A, Shimasaki T, Chikano Y, Nakada M, Higashi T, Ishigaki Y, Sai Y, Miyamoto K, Motoo Y, Kawakami K, Minamoto T
  • 学会等名: The Joint Symposium of the 5thInternational Symposium of Institute Network and the International Symposium of Commemorating Inauguration of Kanazawa University Cancer Research Institute
  • 発表場所: KKRホテル金沢,石川
  • 年月日: 20100624-25
• [学会発表] Giraud. TFF2 inhibits tumour growth and is a target for epigenetic silencing in gastric cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Menheniott T, Peterson AJ, O'Connor L, Wan g TC, Fox JG, Minamoto T, Kawakami K, Judd LM, Andrew S
  • 学会等名: DDW 2010
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, Louisiana, U.S.A.
  • 年月日: 20100501-06
• [学会発表] LINE-1 hypomethylation is a marker of poor prognosis in stage IA non-small cell lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Kawakami K, Matsumoto I, Oda M, Watanabe G, Minamoto T
  • 学会等名: 101st Annual Meeting of American Association for Cancer Research 2010
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, U.S.A.
  • 年月日: 20100417-21
• [学会発表] Potential therapeutic effect of glycogen synthase kinase 3β inhibition against human glioblastoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Kawakami K, Nakada M, Shakoori A, Fujisawa H, Hayashi Y, HamadaJ, Minamoto T
  • 学会等名: 101st Annual Meeting of American Association for Cancer Research 2010
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, U.S.A.
  • 年月日: 20100417-21
• [図書] Colorectal Cancer Biology -From Genes to Tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamoto T, et al, Kawakami K
  • 総ページ数: 107-134
  • 出版者: InTech
• [図書] Molecular Targets of CNS Tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Minamoto T, et al
  • 総ページ数: 567-590
  • 出版者: InTech
• [図書] RNA Technologies and Their Applications (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Kawakami K, et al, Minamoto T
  • 総ページ数: 107-129
  • 出版者: Springer Verlag
• [備考]
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/shuyoseigyo/index.html
• [産業財産権] 脳腫瘍治療用キット及び脳腫瘍治療方法 (2010)
  • 発明者名: 中田光俊,源 利成,ほか
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願2010-185691
  • 出願年月日: 2010-08-22