発がんにおけるmicroRNAの発現異常の意義とその分子機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22300318
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊庭 英夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60111449)
• 研究分担者: 原口 健 東京大学, 医科学研究所, 助教 (10549455) ; 水谷 壮利 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00376617) ; 小原 道法 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (10250218) ; 稲田 健一 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (70246081)
• キーワード: miRNA / miR-199a / SWI/SNF複合体 / フィードバックループ / がん細胞 / Brm / エピジェネティクス / Egr1

研究概要

本研究は発癌に伴うmiRNAの発現異常が生じる分子機構とそれが及ぼす生物学的効果を解明し、新しい治療標的を同定してその治療法を開発することを目標としている。平成22年度では、癌種によって発現動態が著しく変動するmiR-199aにおいて特に著しい成果があったので報告する。ヒトのエピジェネティカルな制御で中心的な働きをなしているクロマチン構造変換因子SWI/SNF複合体は10数個のサブユニットからなり、触媒サブユニットとしてBrmあるいはBRG1のどちらか一方を一分子のみ有している。これまでに我々は、Brm遺伝子が、いくつかのヒトがん細胞株あるいはがん組織において活発に転写されるものの、転写後抑制を受けてBrmタンパク質の発現が欠失すること、またこの発現欠失はがんを増悪化することを示してきた。
本年度我々は、miR-199a-5pと-3pの2つのmiRNAが主としてこの転写後抑制を担うことを示した。さらに、これらを産生する主なヒト遺伝子座であるmiR-199a-2遺伝子は、転写因子Egr1によって転写の活性化を受けること、またBrmはEgr1遺伝子のプロモーター上に動員され、その発現を負に制御することによって、miR-199a-5pと-3pの産生量を低下させることも示した。この成果から、エピジェネティクス制御の要となるクロマチン構造変換因子が、miRNAの発現制御を介したダブルネガティブフィードバックループにより制御されることを示している。実際、複数種のヒトがん細胞株を比較検討したところ、一般にmiR-199a-5p,-3pとEgr1の発現が高い細胞株では、Brmの発現が低く、逆にmiR-199a-5p,-3pとEgr1の発現が低い細胞株では、Brmの発現が高い傾向であることを示し、多くのがん細胞株をこれらの発現様式により大きく2種に分類可能であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Incorporation of biaryl units into the 5' and 3' ends of sense and antisense strands of siRNA duplexes improves strand selectivity and nuclease resistance. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, K., Ogata, A., Matsuda, C., Kohara, M., Iba, H., Kitade, Y., Ueno, Y.
  • 雑誌名: Bioconjug.Chem. 巻: 22 ページ: 42-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA regulation of glycoprotein B5R in oncolytic vaccinia virus reduces viral pathogenicity without impairing its antitumor efficacy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikichi, M., Kidokoro, M., Haraguchi, T., Iba, H., Shida, H., Tahara, H., Nakamura, T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: (Published online) ページ: doi:10.1038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requiem protein links RelB/p52 and the Brm-type SWI/SNF complex in a non-canonical NF_KB pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tando, T., Ishizaka, A., Watanabe, H., Ito, T., Iids, S., Haraguchi, T., Mizutani, T., Izumi, T., Isobe, T., Akiyama, T., Inoue, J., Iba, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 21951-21960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biaryl modification of the 5'-terminus of one strand of a microRNA duplex induces strand specificity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogata, A., Furukawa, C., Sakurai, K., Iba H., Kitade, Y., Ueno, Y.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 7299-7302
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNAs miR-199a-5p and -3p target the Brm subunit of SWI/SNF to generate a double-negative feedback loop in a variety of human cancers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, K., Furukawa, C., Haraguchi, T., Inada, K., Shiogama, K., Tagawa, T., Fujita, S., Ueno, Y., Ogata, A., Ito, M., Tsutsumi, Y., Iba, H.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 71 ページ: 1680-1689
  • 査読あり
• [学会発表] Development and application of Tough Decoy (TuD) RNAs, which achieve strong and long-term suppression of specific microRNA activity (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊庭英夫
  • 学会等名: IBC's 3^<rd> Annual Asia TIDES
  • 発表場所: Sheratou Miyako Hotel
  • 年月日: 2011-03-03
• [学会発表] Cancer epigenetics and miRNA(癌のエピジェネティクスとマイクロRNA) (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊庭英夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/div-host-parasite/Version1.html