悪性中皮腫の遺伝子異常の同定と新規分子診断法の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22300338
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 関戸 好孝 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 部長 (00311712)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 中皮腫 / がん抑制遺伝子 / がん遺伝子 / ゲノム異常 / シグナル伝達

研究概要

LATS2遺伝子が悪性中皮腫の新規がん抑制遺伝子であり、中皮腫の約20%において不活性化していることを明らかにした。中皮腫細胞でNF2遺伝子やLATS2遺伝子が変異することにより、細胞内の腫瘍抑制シグナル系であるHippo経路の不活性化が引き起こされる。その結果、YAP分子の活性化を引き起こし、サイクリンDや結合組織成長因子などの転写促進を誘導し、中皮腫の悪性形質の増強を引き起こしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] EGCG induces human mesothelioma cell death by inducing reactive oxygen species and autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Takemura Y, Hamada H, Sekido Y, Kubota S
  • 雑誌名: Cancer Cell Int 巻: 13 ページ: 19
  • DOI: DOI:10.1186/1475-2867-13-19
• [雑誌論文] Transient but not stable ZEB1 knockdown dramatically inhibits growth of malignant pleural mesothelioma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Horio M, Sato M, Takeyama Y, Elshazley M, Yamashita R, Hase T, Yoshida K, Usami N, Yokoi K, Sekido Y, Kondo M, Toyokuni S, Gazdar AF, Minna JD, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 19 Supple3 ページ: S634-45
  • DOI: DOI:10.1245/s10434-011-2142-0
• [雑誌論文] YAP induces malignant mesothelioma cell proliferation by upregulating transcription of cell cycle promoting genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Murakami H, Fujii M, Ishiguro F, Tanaka I, Kondo Y, Akatsuka S, Toyokuni S, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 5117-22
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2012.5
• [雑誌論文] Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) promotes malignant phenotypes of malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii F, Kondo Y, Usami N, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 890-9
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e31824af2db
• [雑誌論文] TGF-beta synergizes with defects in the Hippo pathway to stimulate human malignant mesothelioma growth. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Toyoda T, Nakanishi H, Yatabe Y, Sato A, Matsudaira Y, Ito H, Murakami H, Kondo Y, Kondo E, Hida T, Tsujimura T, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 209 ページ: 479-94
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20111653
• [雑誌論文] The circadian clock gene BMAL1 is a novel therapeutic target for malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Elshazley M, Sato M, Hase T, Yamashita R, Yoshida K, Toyokuni S, Ishiguro F, Osada H, Sekido Y, Yokoi K, Usami N, Shames DS, Kondo M, Gazdar AF, Minna JD, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131 ページ: 2820-31
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.27598
• [雑誌論文] Fenton reaction induced cancer in wild type rats recapitulates genomic alterations observed in human cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Izumiya M, Abe K, Ochiai M, Jiang L, Nagai H, Okazaki Y, Murakami H, Sekido Y, Arai E, Kanai Y, Hino O, Takahashi T, Nakagama H, Toyokuni S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e43403
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0043403
• [雑誌論文] Convergent signaling in the regulation of connective tissue growth factor in malignant mesothelioma: TGF-β signaling and defects in the Hippo signaling cascade. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Nakanishi H, Toyoda T, Tanaka I, Kondo Y, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: 11 ページ: 3373-9
  • DOI: DOI:10.4161/cc.21397
• [雑誌論文] Inactivation of Merlin in malignant mesothelioma cells and the Hippo signaling cascade dysregulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y
  • 雑誌名: Pathol. Int. 巻: 61 ページ: 331-44
  • DOI: DOI:10.1111/j.1440-1827.2011.02666.x
• [雑誌論文] Induction of tubulin polymerization and apoptosis in malignant mesothelioma cells by a new compound JBIR-23. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hwang JH, Takagi M, Murakami H, Sekido Y, Shin-Ya K
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 300 ページ: 189-96
  • DOI: DOI:10.1016/j.conlet.2010.10.005
• [雑誌論文] LATS2 is a tumor suppressor gene of malignant mesothelioma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami H, Mizuno T, Taniguchi T, Fujii M, Ishiguro F, Fukui T, Akatsuka S, Horio Y, Hida T, Kondo Y, Toyokuni S, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 873-83
  • DOI: DOI:10.1158/0008-5472
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis of pleural malignant tumor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ali AH, Takizawa H, Kondo K, Matsuoka H, Toba H, Nakagawa Y, Kenzaki K, Sakiyama S, Kakiuchi S, Sekido Y, Sone S, Tangoku A
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 74 ページ: 48-54
  • DOI: DOI:10.1016/j.lungcan.2011.01.031
• [雑誌論文] Osteopontin-mediated enhanced hyaluronan binding induces multidrug resistance in mesothelioma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Ohashi R, Sekido Y, Hida T, Nara T, Hashimoto M, Iwakami S, Minakata K, Yae T, Takahashi F, Saya H, Takahashi K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 1941-51
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2009.478
• [雑誌論文] High dose of ascorbic acid induces cell death in mesothelioma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takemura Y, Satoh M, Satoh, K, Hamada H, Sekido Y, Kubota S
  • 雑誌名: BBRC 巻: 394 ページ: 249-53
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2010.02.012
• [学会発表] Molecular Abnormalities and Cell Signaling Dysregulation of Malignant Pleural Mesothelioma (2012)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: The 17th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR).
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Centre (香港、中国)
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナリング伝達系異常と遺伝子発現. (2012)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: Japan Mesothelioma Interest Group (JMIG) 2012会議.
  • 発表場所: 京都私学会館(京都)
  • 年月日: 2012-11-17
• [学会発表] Carcinogenesis induced by asbestos exposure and genetic abnormalities in mesothelioma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術総会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] Hippo signaling pathway inactivation in malignant mesothelioma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝、田中一大、長田啓隆、藤井万紀子
  • 学会等名: 世界中皮腫グループ会議2012 (International Mesothelioma Interest Group: IMIG).
  • 発表場所: World Trade Center (ボストン、米国)
  • 年月日: 2012-09-13
• [学会発表] Dysregulation of signal transduction cascades in malignant mesothelioma cells induces connective tissue growth factor (CTGF) expression. (2011)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 9th China-Japan Joint Conference of Cancer.
  • 発表場所: Oriental Riverside Hotel Shanghai(上海、中国)
  • 年月日: 2011-12-22
• [学会発表] 悪性中皮腫における新規がん抑制遺伝子LATS2の同定とYAPがん遺伝子の活性化. (2011)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会.
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] 悪性中皮腫の分子病態. (2011)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナル伝達系異常. (2011)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会.
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 悪性中皮腫細胞におけるNF2 (マーリン)-Hippoシグナル伝達系の異常. (2010)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: BMB2010.
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] LATS2 is a tumor suppressor gene of malignant mesothelioma. (2010)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 2nd Workshop on the Hippo Tumor Suppressor Pathway.
  • 発表場所: Palazzo Chigi (イタリア・ローマ)
  • 年月日: 2010-11-05
• [学会発表] Inactivation of LATS2 indicates frequent dysregulation of the Merlin-Hippo signaling pathway in malignant mesothelioma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Mizuno T, Taniguchi T, Fujii M, Ishiguro F, Fukui T, Akatsuka S, Horio Y, Hida T, Kondo Y, Toyokuni S, Osada H, Murakami H.
  • 学会等名: 10th International Conference of International Mesothelioma Interest Group (iMig)
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-09-02
• [備考]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/03bunshi_shuyo/index.html