脳における神経細胞層構造の、「形成」と「維持」を制御する分子メカニズム

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390016
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 服部 光治 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60272481)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 脳 / タンパク質 / 遺伝子 / プロテアーゼ / 神経細胞 / 精神神経疾患

研究概要

リーリンは脳の層構造形成と維持に必須の分泌タンパク質であり、近年その機能低下が精神神経疾患発症に関与することが明らかとなってきた。申請者は、リーリンの C 末端領域が何らかの分子に結合して下流因子活性化に寄与することを見いだし、 これをほぼ同定した。また、リーリン機能低下が精神神経疾患の発症や増悪化に関与するのなら、これを増強または賦活化すればその治療につながる。そこでリーリン分解酵素の同定を目指し精製を行い、有力な候補分子を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin receptors, ApoER2 and VLDLR, in neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuchigami, T., Sato, Y., Tomita, Y., Takano, T., Miyauchi, S.Y., Tsuchiya, Y., Saito, T., Kubo, K., Nakajima, K., Fukuda, M., Hattori, M., and Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS-4) cleaves Reelin in an isoform-dependent manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, A., Morishita, S., Suzuki, K., Sasaki, K., Koie, M., Kohno, T., and Hattori, M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 ページ: 3349-3353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin controls neuronal migration and positioning by promoting neuronal adhesion to extracellular matrix via the inside-out activation of integrin α5β1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, K., Kawauchi, T., Kubo, K., Honda, T., Herz, J., Hattori, M., Kinashi, T., and Nakajima, K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 76 ページ: 353-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPIAT1 regulates arachidonic acid content in phosphatidylinositol and is required for cortical lamination in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, HC., Inoue, T., Sasaki, J., Kubo, T., Matsuda, S., Nakasaki, Y., Hattori, M., Tanaka, F., Udagawa, O., Kono, N., Itoh, T., Ogiso, H., Taguchi, R., Arita, N., Sasaki, T., and Arai, H.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 23 ページ: 4689-4700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin-dependent ApoER2 downregulation uncouples newborn neurons from progenitor cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Perez-Martinez, F. J., Luque-Rio, A,, Sakakibara, A., Hattori, M., Miyata, T., and Luque, J. M.
  • 雑誌名: Biol. Open 巻: 1 ページ: 1258-1263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential localization of sphingomyelin synthase isoforms in neurons regulates sphingomyelin cluster formation. Biochem. Biophys. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kidani, Y., Ohshima, K., Sakai, H., Kohno, T., Baba, A., & Hattori, M.
  • 雑誌名: Res. Commun. 巻: 417 ページ: 1014-1017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional importance of covalent homodimer of reelin protein linked via its central region. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasui, N., Kitago, Y., Beppu, A., Kohno, T., Morishita, S., Gomi, H., Nagae, M., Hattori, M., & Takagi, J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 286 ページ: 35247-35256
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳の形成におけるリーリンの真の機能は何か? (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部光治
  • 雑誌名: 日本精神神経薬理学会雑誌 巻: 31 ページ: 262-271
• [雑誌論文] 細胞外シグナル分子リーリンの分解機構と生理的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、服部光治
  • 雑誌名: 生化学 巻: 82 ページ: 963-71
• [雑誌論文] Re-evaluation of protease activity of Reelin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohno, T., and Hattori, M.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 33 ページ: 1047-1049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of ER stress-induced brain damage by IP3 receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Higo, T., Hamada, K., Hisatsune, C., Nukina, N., Hashikawa, T., Hattori, M., Nakamura, T., and Mikoshiba, K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 68 ページ: 865-878
  • 査読あり
• [学会発表] プルキンエ細胞の成熟におけるリーリンーDab1 シグナルの機能解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松丸沙織、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第133回年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 大脳皮質上層神経細胞の樹状突起配向におけるリーリンの新規機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、本田岳夫、久保健一郎、中野良美、村上達郎、仲嶋一範、服部光治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 脳形成における、リーリン-Dab1 経路の強弱により調節される現象の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 〓夢〓、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Identification of the protease in charge of Reelin cleavage (2012)
  • 著者名/発表者名: Arisa Hisanaga,Mari Koie, Takao Kohno and Mitsuharu Hattori.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] リーリン CTR 欠損マウスを利用した、小脳形成におけるリーリンの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村晃太、中野良美、河野孝夫、 服部光治
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] リーリンの新規機能調節機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、本田岳夫、久保健一郎、村上達郎、中野良美、本間夏美、仲嶋一範、服部光治
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] リーリンの特異的分解部位の同定と、この分解による機能制御機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鯉江真利、久永有紗、佐々木一友、森下駿介、河野孝夫、服部光治
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永 有紗、森下 駿介、鯉江 真利、河野 孝夫、服部 光治
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 脳におけるリーリンの C-t site 切断機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林大地、木谷友次朗、鯉江真利、河野孝夫、服部 光治
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 神経突起形成における難読症関連遺伝子産物 KIAA0319 の細胞内領域の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本恭平、田頭大志、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 難読症関連遺伝子 KIAA0319による神経細胞形態変化の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅田健太郎、山本恭平、田頭大志、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 難読症関連遺伝子 KIAA0319 の生後マウス脳における局在 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 友美子、石井 萌、河野 孝夫、 服部 光治
  • 学会等名: 第35回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム 2013
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] リーリン C 末端領域依存的シグナルの小脳形成における機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村晃太、中野良美、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム 2013
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌タンパク質リーリンの特異的切断への ADAMTS の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森下駿介、久永有紗、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 難読症関連遺伝子 KIAA0319の神経細胞突起形成における機能解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本恭平、田頭大志、鈴木友美子、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌蛋白質リーリンの、新規分解機構とその生理的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、土屋綾香、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] リーリンの新たな制御機構と、神経ネットワーク形成における意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部 光治
  • 学会等名: 認識と形成研究会 2011
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2012-01-22
• [学会発表] 脳におけるリーリンの特異的切断機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木谷友次朗、鯉江真利、久永有紗、鈴木健太、河野志織、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Mechanism of specific proteolytic cleavage of Reelin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kidani, Y., Koie, M., Hisanaga, A., Kohno, T., & Hattori, M.
  • 学会等名: 41st Annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Interaction between the dyslexia-associated protein KIAA0319 and radixin regulates neuronal morphology (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagashira, M., Sugie, M., Kidani, Y., Kohno, T., & Hattori, M.
  • 学会等名: 41st Annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319 による、神経細胞形態制御の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田頭大志、杉江真梨子、深見瑛、鈴木友美子、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム 2011
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 脳の発生と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの特異的分解機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鯉江真利、久永有紗、佐々木一友、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム 2011
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] Molecular mechanism of proteolytic cleavage of Reelin. (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木一友、鈴木健太、鯉江真利、久永有紗、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 難読症関連遺伝子産物 KIAA0319 と Eph ファミリーとの結合意義の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉江真梨子、深見瑛、河野孝夫、 服部光治
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] LPIAT1 deficiency reduces the turnover of arachidonic acid in PI in mouse embryonic fibroblasts and neuronal cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保卓也、井上貴雄、李賢哲、佐々木純子、中崎康子、 服部光治、佐々木雄彦、新井洋由
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] リゾホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素 LPIAT1 の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 李賢哲、井上貴雄、佐々木純、中崎康子、服部光治、田中史晴、宇田川理、河野望、伊藤 俊樹、小木曽英夫、田口良、佐々木雄彦、新井洋由
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] タイプ1型イノシトール3リン酸受容体欠損による小脳プルキンエ細胞の発火異常は、ジストニアを引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 久恒智博、宮本浩行、廣野守俊、山口直秀、菅原健之、小川直子、大島登志男、山田真久、ヘンシュ貴雄、服部光治、御子柴克彦
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] リーリン CTR 欠損マウスを利用した 小脳形成におけるリーリンの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村晃太、阪野英幸、中野良美、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 新規分解による、リーリンの成長円錐崩壊活性制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、土屋綾香、松丸沙織、高柳麻衣、服部光治
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] リーリン C 末端領域による、大脳皮質の神経細胞層構造の形成と維持におけるメカニズムの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上達郎、河野孝夫、阪野英幸、中野良美、服部光治
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] リーリンの機能「低下」と精神神経疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部光治
  • 学会等名: 包括脳夏のワークショップ シナプス病態シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-08-23
• [学会発表] Regulatory mechanism of Reelin function in neuronal network formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Invited Talk, Osaka Bioscience Institute.
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2011-07-22
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌蛋白質リーリンの、C 末端領域の分解機構及びその生理的意義の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋綾香、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-07-09
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌タンパク質リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗、鈴木健太、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] リーリンおよびリーリン受容体の細胞内動態とその生理的意義解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 〓夢妍,鯉江真利,河野孝夫,服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年回
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌タンパク質リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久永有紗,鈴木健太,鯉江真利,河野孝夫,服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年回
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] Spatiotemporal analysis of Reelin action by utilizing monoclonal antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakagawa, Nobuko Saga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Elucidating the function of Reelin N-terminal region (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Gomi, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Mechanism of specific proteolytic cleavage of Reelin (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenta Suzuki, Shiori Kohno, Mari Koie, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Fine tuning of Reelin functions by its C-terminal region (2010)
  • 著者名/発表者名: Takao Kohno, Yoshimi Nakano, Hideyuki Banno, Mai Takayanagi, Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Molecular mechanism of neuronal cell morphology regulation by the dyslexia-associated gene KIAA0319 (2010)
  • 著者名/発表者名: Akira Fukami,Masashi Tagashira, Moe Ishii, Yukie Matsuda, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 大脳皮質の神経細胞層構造の形成と維持における、リーリンC末端領域の機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村上達郎、河野孝夫、阪野英幸、中野良美、服部光治
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム 2010
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] リーリン C 末端領域の機能解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、中野良美、阪野英幸、高柳麻衣、服部光治
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 難読症関連遺伝子 KIAA0319 は異常な神経突起を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 田頭大志、石井萌、森川麗、松田幸江、木谷友次朗、馬場敦、榎本和生、服部光治
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] リーリンによる歯状回顆粒細胞先導突起と放射状グリアの接着促進 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三浦麻悠子、市川淳也、馬場敦、 服部光治、松木則夫、小山隆太
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] スフィンゴミエリン合成酵素に対する Fyn チロシンキナーゼの影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木谷友次朗、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2010-07-03
• [備考]
  • URL: http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/bsk/indexj1.html
• [産業財産権] 抗体とその利用 (2012)
  • 発明者名: 鯉江真利、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • 権利者名: 名古屋市立大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2012/70747
  • 出願年月日: 2012-08-15
  • 外国
• [産業財産権] ADAMTS-3 を用いたリーリン分解 (2012)
  • 発明者名: 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • 権利者名: 名古屋市立大学
  • 産業財産権番号: 特願 2012-180354
  • 出願年月日: 2012-08-16
• [産業財産権] 抗体とその利用 (2011)
  • 発明者名: 鯉江真利、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • 権利者名: 名古屋市立大学
  • 産業財産権番号: 特願 2011-179161
  • 出願年月日: 2011-08-18