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2010 年度 実績報告書

ヒトアミロイドーシス発症の分子機構-試験管内モデルと動物モデルの統合による解明-

研究課題

研究課題/領域番号 22390075
研究機関福井大学

研究代表者

内木 宏延  福井大学, 医学部, 教授 (10227704)

研究分担者 長谷川 一造  福井大学, 医学部, 助教 (60324159)
大越 忠和  福井大学, 医学部, 助教 (90362037)
小澤 大作  福井大学, 医学部, 特命助教 (60554524)
伴 匡人  福井大学, 医学部, 特命助教 (00579667)
樋口 京一  信州大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20173156)
キーワード蛋白質 / 病理学 / 透析アミロイドーシス / β2-ミクログロブリン / アミロイド線維
研究概要

本研究は、ヒトアミロイドーシスのモデル疾患として透析アミロイドーシス(β2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイドーシス)を選び、発症の分子機構を、独自に開発する試験管内実験系、新たに開発する遺伝子改変マウス、培養細胞系、および臨床病態解析を組み合わせ、総合的に解明することを目的とする。本年度の成果:1.α2-マクログロブリンが細胞外分子シャペロンとしてβ2-mアミロイド線維形成を抑制する機構を詳細に解明した。2.透析アミロイドーシスモデルマウスとして、マウスβ2-mをノックアウトした上で、ヒトβ2-mを過剰発現するトランスジェニックマウスを開発した。このマウスは、自発的にも、合成あるいは患者組織から抽出したβ2-mアミロイド線維をシードとして投与しても、β2-mアミロイドの蓄積が認められなかった(Zhang et al.,Amyloid,2010)。この結果は血中β2-m濃度が増加するだけではアミロイド線維形成には不十分であることを示している。我々は既に、試験管内線維形成系においても、β2-mは天然構造のままではアミロイド線維に組み込まれず、リゾリン脂質等により部分変性する必要があることを示しており、マウスでのin vivo実験結果と矛盾しない。以上の結果は、リゾリン脂質等の炎症関連因子による促進や、本年度明らかにした細胞外分子シャペロンによる抑制機構破綻など、反応機構の様々な段階の発症因子が重複してはじめてアミロイドーシスを発症する可能性を示唆している。発症のトリガーになる因子を同定することは、予防・治療のターゲットとして重要であり、本トランスジェニックマウスはこの誘起因子を探索するために適切なモデルであると考えられる。今後、誘起因子を体外から投与することや、別の遺伝子改変マウスとの掛け合わせによる遺伝子導入などにより、誘起因子の同定を試みることが可能となった。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (13件)

  • [雑誌論文] Kinetic intermediates of ss_2-microglobulin fibril elongation probed by pulse-labeling H/D exchange combined with NMR analysis2011

    • 著者名/発表者名
      Konuma T, et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol.

      巻: 405 ページ: 851-862

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of ss_2-microglobulin amyloid fibril formation by α_2-macroglobulin2011

    • 著者名/発表者名
      Ozawa D, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem.

      巻: 286 ページ: 9668-9676

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Destruction of amyloid fibrils of keratoepithelin peptides by laser irradiation coupled with amyloid-specific thioflavin T2011

    • 著者名/発表者名
      Ozawa D, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem.

      巻: 286 ページ: 10856-10863

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 透析アミロイドーシスの新知見2011

    • 著者名/発表者名
      山本卓, 他
    • 雑誌名

      Pharma Medica

      巻: 29 ページ: 35-39

  • [雑誌論文] 透析アミロイドーシス発症の分子機構2010

    • 著者名/発表者名
      内木宏延
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      ページ: 75-81

  • [雑誌論文] Critical role of interfaces and agitation on the nucleation of Ass amyloid fibrils at low concentrations of Ass monomers2010

    • 著者名/発表者名
      Morinaga A, et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta.

      巻: 1804 ページ: 986-995

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Laser-induced propagation and destruction of amyloid ss fibrils2010

    • 著者名/発表者名
      Yagi H, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem.

      巻: 285 ページ: 19660-19667

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mouse model to study human A ss_2M amyloidosis : generation of a transgenic mouse with excessive expression of human ss_2-microglobulin2010

    • 著者名/発表者名
      Zhang P, et al.
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 17 ページ: 50-62

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The amyloid fibrils of the constant domain of immunoglobulin light chain2010

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto K, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett.

      巻: 584 ページ: 3348-3353

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pre-steady-state kinetic analysis of the elongation of amyloid fibrils of ss_2-microglobulin with tryptophan mutagenesis2010

    • 著者名/発表者名
      Chatani E, et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol.

      巻: 400 ページ: 1057-1066

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct observation of minimum-sized amyloid fibrils using solution NMR spectroscopy2010

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Y, et al.
    • 雑誌名

      Protein Sci.

      巻: 19 ページ: 2347-2355

    • 査読あり
  • [雑誌論文] アミロイド線維形成の重合核依存性重合モデルと線維形成阻害薬の探索2010

    • 著者名/発表者名
      内木宏延, 他
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 130 ページ: 503-509

  • [学会発表] Transmissible amyloid fibrils formed by selective N-, C-terminal sequences of mouse apolipoprotein A-II2010

    • 著者名/発表者名
      Sawashita J, Kametani F, Hasegawa K, Mori M, Naiki H, Higuchi K
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      Nara
    • 年月日
      20100913-16
  • [学会発表] The role of interfaces and agitation on the fibril formation of amyloid ss-protein2010

    • 著者名/発表者名
      Morinaga A, et al.
    • 学会等名
      Alzheime's Association International Conference on Alzheimer's Disease 2010
    • 発表場所
      Hawaii
    • 年月日
      20100710-20100715
  • [学会発表] マウスF型 apolipoprotein A-II(apoA-II)のC末アミノ酸配列はアミロイド線維形成を阻止する2010

    • 著者名/発表者名
      澤下仁子, 他
    • 学会等名
      日本基礎老化学会第33回大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20100617-20100618
  • [学会発表] レーザー照射によるアミロイド線維の増殖と崩壊2010

    • 著者名/発表者名
      八木寿梓, 小澤大作, 櫻井一正, 加治優一, 川上 徹, 九山浩樹, 内木宏延, 後藤祐児
    • 学会等名
      第10回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20100616-18
  • [学会発表] 超音波による超高速アミロイド線維形成反応2010

    • 著者名/発表者名
      宗 正智, 八木寿梓, 櫻井一正, 内木宏延, 後藤祐児
    • 学会等名
      第10回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20100616-18
  • [学会発表] α_2-Macroglobulin inhibits ss_2-microglobulin amyloid fibril formation in vitro2010

    • 著者名/発表者名
      Ozawa D, et al.
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-09
  • [学会発表] ssアミロイド線維の核形成における界面の影響2010

    • 著者名/発表者名
      長谷川浩, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-09
  • [学会発表] 超音波による K3 peptideとα-synucleinのアミロイド線維形成2010

    • 著者名/発表者名
      水野愛子, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-09
  • [学会発表] α_2-Macroglobulin inhibits ss_2-microglobulin amyloid fibril formation in vitro2010

    • 著者名/発表者名
      Ozawa D, et al.
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      Nara
    • 年月日
      2010-09-13
  • [学会発表] Laser-induced propagation and destruction of amyloid ss fibrils2010

    • 著者名/発表者名
      Yagi H, et al.
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      Nara
    • 年月日
      2010-09-13
  • [学会発表] Direct observation of minimum-sized amyloid fibrils using solutionNMR spectroscopy2010

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Y, et al.
    • 学会等名
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • 発表場所
      Nara
    • 年月日
      2010-09-13
  • [学会発表] パルスラベルH/D交換法とNMRを用いたss_2ミクログロブリンの線維伸長中間体の解析2010

    • 著者名/発表者名
      小沼剛, 他
    • 学会等名
      第10回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2010-06-18
  • [学会発表] ss_2-ミクログロブリンが形成するアミロイド線維の溶液NMRによる直接観察2010

    • 著者名/発表者名
      吉村優一, 他
    • 学会等名
      第10回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2010-06-16

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公開日: 2012-07-19  

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