疎水性を指標としたソマトスタチン配列を有する抗腫瘍化合物の探索

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590111
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 神戸学院大学
• 研究代表者: 津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
• 研究分担者: 水品 善之 神戸学院大学, 栄養学部, 准教授 (20307705) ; 宮崎 杏奈 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (00340919) ; 横井 利夫 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (50122255)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 抗腫瘍活性 / 疎水性 / ソマトスタチン配列 / DNA polymerase 阻害

研究概要

(1)ソマトスタチン配列(X-Tyr-D-Trp-Y)の疎水性を高めるようなY基の置換、Tyr残基の置換を行い、より疎水性に富み腫瘍細胞の増殖を抑制する化合物群を得た。(2)C末(=Y)に疎水性を有するナフチル基を導入し、D-TrpをIleに置換することにより、DNAポリメラーゼ(pol)ssを選択的に阻害し腫瘍細胞増殖抑制活性を有する化合物を得た。(3)さらに腫瘍細胞増殖抑制活性を示した化合物をNBDで蛍光標識し、その細胞内分布を検討した結果、アダマンチル基およびナフチル基含有化合物は膜透過性に優れていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory effect of novel somatostatin peptide analogues on human cancer cell growth based on the selective inhibition of DNA polymerase. Bioorg. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama I., Miyazaki A., Tsuda Y., Yoshida H., Mizushina Y.
  • 雑誌名: Med. Chem. 巻: 21 ページ: 408-411
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2012.11.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmin inhibitor reduces T-cell lymphoid tumor growth by suppressing matrix matalliproteinase-9-dependent CD11b+/F4/80+ myeloid cell recruitment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M., Nishida C., Tashiro Y., Critli I., Rosenkvist J., Koizumi M., Okaji Y., Yamamoto R., Yagita H., Okumura K., Nishikori M., Wanaka K., Tsuda Y., Okada Y., Nakauchi H., Heissig B., Hattori K.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 26 ページ: 332-339
  • DOI: DOI:10.1038/leu.2011.203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between structure and P-glycoprotein inhibitory activity of dimeric peptides related to the Dmt-Tic pharmacophore. Bioorg. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ambo A., Ohkatsu H., Minamizawa M.,Watanabe H., Sugawara S., Nitta K., Tsuda Y., Okada Y., Sasaki Y.
  • 雑誌名: Med.Chem. Lett. 巻: 22 ページ: 192-194
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2012.01.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting subsite interactions of plasmin with substrates and inhibitors through computational docking analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gohda K., Teno N., Wanaka K., Tsuda Y.
  • 雑誌名: J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 巻: 27 ページ: 571-577
  • DOI: DOI:10.3109/14756366.2011.603129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Okunomiya-Hijikata A., Tsuda Y. Synthesis and evaluation of tripepetidic plasmin inhibitors with nitirile as warhead. (2012)
  • 著者名/発表者名: Teno N., Otsubo T., Gohda K., Wnanaka K., Sueda T., Ikeda K.
  • 雑誌名: J. Peptide Sci. 巻: 18 ページ: 620-625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanismof the experimental antithromboticeffect of some apple varieties involves enhanced endogenous thrombolytic activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morishita M., Naemura A., Tamura Y., Yamaya H., Tsuda Y., Okada Y., Okada K., Matsuo O., Yamamoto J.
  • 雑誌名: Interventional Med. & applied Sci. 巻: 4 ページ: 115-124
  • DOI: DOI:10.1556.JMAS.4.2012.3.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental Potential for endomorphin opioidmimetic drugs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada Y. , Tsuda Y., Salvadori S., Lazarus L. H.
  • 雑誌名: Int. J. Med. Chem. 巻: 715123 ページ: 10
  • DOI: DOI:10.1155/2012/715123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and anticancer activities of lipophilic somatostatin derivatives. Peptide2012; Proceedings of the 32nd European Peptide Symposium, Edited by Kokotos (2012)
  • 著者名/発表者名: Imazumi H., Suyama T., Takami D., Hidaka K., Miyazaki A., Yokoi T., Kuriyama I., Yoshida H., Mizushina Y., Tsuda Y.
  • 雑誌名: G., et al. ページ: 666-667
  • URL: http://www.eurpepsoc.com/symposis.proceedigs
• [雑誌論文] Identification of novel plasmin inhibitors possessing nitril moiety as warhead. Bioorg. Med. (2011)
  • 著者名/発表者名: Teno N., Gohda K., Wanaka K., Sueda T., Tsuda Y.
  • 雑誌名: Chem. Lett. 巻: 21 ページ: 6305-6309
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.08.121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of somatostatin peptide analogues on DNA polymerase activity and human cancer cell proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama I., Miyazaki A., Tsuda Y., Yokoi T., Okada Y., Takeuchi T., Sugawara F., Yoshida H., Mizushina Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 30 ページ: 4841-4850
  • URL: http://ar.iiarjournals.org/contact/by/year
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new class of somatostatin analogues with antiproliferative activity in human cancer cells. Peptides 2010; Proceedings of the 31th European Peptide Symposium, Edited by Lebl, M. et al. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y., Miyazaki A., Otkuno E., Kuriyama I., Mizushina Y., Yoshida H
  • 雑誌名: Prompt Scientific Publishing, San Diego, U.S.A. ページ: 468-469
  • URL: http://www.eurpepsoc.com/symposis.proceedigs
• [雑誌論文] Lipkowski A. PK20 a new opiod-neurotensin hybrid peptides that exhibits central and peripheral antinociceptive effects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kleczkowska P., Kosson P., Ballet S., Van den Eynde I., Tsuda Y., Tourwe D.
  • 雑誌名: MolecularPain. 巻: 6 ページ: 86
  • URL: http://www.molecularpain.com/content/6/1/86
  • 査読あり
• [学会発表] 新規ソマトスタチン由来ペプチドのDNAポリメラーゼ・特異的阻害活性に基づくヒトがん細胞増殖抑制とアポトーシス誘導. (2013)
  • 著者名/発表者名: 栗山磯子,宮崎杏奈,津田裕子,吉田弘美,水品善之.
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] DNAポリメラーゼ・選択的阻害活性を有する小分子ペプチドミメティクスの構造活性相関研究. (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈,伊藤梨紗,榎本章,津田裕子,栗山磯子,吉田弘美,水品善之.
  • 学会等名: 日本薬学会133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 脂溶性に富むソマトスタチン誘導体の合成と抗腫瘍活性. (2012)
  • 著者名/発表者名: 陶山泰治郎,稲住瞳,高見大介,日高興士,宮崎杏奈,横井利夫,栗山磯子,吉田弘美,水品善之,津田裕子.
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] ナフチル基を有するペプチドミメティックのDNAポリメラーゼ・阻害活性. (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈,伊藤梨紗,榎本章,津田裕子,栗山磯子,吉田弘美,水品善之.
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Synthesis and anticancer activities of lipophilic somatostatin derivatives. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H., Suyama T., Takami D., Hidaka K., Miyazaki A., Yokoi T., Kuriyama I., Yoshida H., Mizushina Y., Tsuda Y.
  • 学会等名: The 32nd European Peptide Symposium
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] 疎水性を指標としたソマトスタチン誘導体の合成と生物活性. (2012)
  • 著者名/発表者名: 越智文也、北岡健二、宮崎杏奈、横井利夫、日高興士、栗山磯子、吉田弘美、水品善之、津田裕子.
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Somatostatin derivatives that exhibit inhibitory effects on DNA polymerae and human cancer cell proliferation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochi F., Kitaoka K., Miyazaki A., Yokoi T., Hidaka K., Kuriyama I., Yoshida H, Mizushina Y., Tsuda Y.
  • 学会等名: 14th Peptide Forum
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] DNAポリメラーゼ分子種選択的阻害剤の開発研究. (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈,栗山磯子,水品善之,吉田弘美,津田裕子.
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] ソマトスタチン関連抗腫瘍性ペプチドの膜透過性. (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀麻衣,宮崎杏奈,坂遼,津田裕子,岡田芳男,岸本修一,福島昭二.
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] ソマトスタチン由来ペプチドによるDNA合成酵素阻害活性とヒト由来癌細胞増殖抑制活性への影響. (2010)
  • 著者名/発表者名: 栗山磯子,宮崎杏奈,津田裕子,吉田弘美,坂口謙吾,水品善之.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101200
• [学会発表] The considerable effects on anti-tumor activity and cell permeability of small peptides containing adamantly group. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki A., Hori M., Saka R., Kishimoto S., Fukushima S., Tsuda Y.
  • 学会等名: 5th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20101200
• [学会発表] ソマトスタチン関連抗腫瘍性ペプチドの膜透過性. (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀麻衣,宮崎杏奈,坂遼,津田裕子,岡田芳男,岸本修一,福島昭二.
  • 学会等名: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 摂南大学
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] A new class of somatostatin analogues with antiproliferative activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y., Miyazaki A., Okuno E., Kuriyama I., Mizushina Y., Yoshida H.
  • 学会等名: The31th European Peptide Symposium
  • 発表場所: Copenhagen
  • 年月日: 20100900
• [図書] オピオイド:アゴニスト,アンアゴニストの医薬品開発に向けた戦略 遺伝子医学MOOK21号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田芳男,津田裕子.
  • 総ページ数: 292-297
• [図書] Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol. 3 -Building Blocks,Catalysis and Coupling Chemistry;Solution;Phase Peptide Synthesis, Edited by Andre B. Hughes (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y., Okada Y.
  • 総ページ数: 203-251
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
• [産業財産権] 新規ソマトスタチン由来ペプチド化合物並びに該化合物を含む DNA ポリメラーゼ阻害剤,抗癌剤及びアポトーシス誘導剤 (2012)
  • 発明者名: 水品善之,津田裕子,宮崎杏奈,栗山磯子,吉田弘美
  • 権利者名: 学校法人神戸学院
  • 産業財産権番号: 特許,特願2012-244575
  • 出願年月日: 2012-11-06