喫煙による潰瘍性大腸炎発症の抑止:遺伝子改変マウスを用いた新規治療戦略の確立

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22651020
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 北村 正敬 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (90333062)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 喫煙 / タバコ煙 / 芳香族炭化水素受容体 / 潰瘍性大腸炎 / 遺伝子改変マウス / シグナル伝達

研究概要

喫煙は潰瘍性大腸炎の寛解因子として知られている。本研究は「喫煙は芳香族炭化水素受容体(AhR)の活性化を介して潰瘍性大腸炎の発症進展を抑止する」という仮説を実験的に検証することを目的に行った。その結果、タバコ煙を曝露させたマウスでは肺および肝臓等で AhRの活性化が生じること、高濃度のタバコ煙への曝露により大腸でも AhR 活性化が起こること、また AhR の活性化物質の経口投与により大腸での AhR 活性化マーカーの発現上昇が認められ、実験的潰瘍性大腸炎の発症進展を抑止できること、を明らかした。

研究成果

• [雑誌論文] Pathological in situ reprogramming of somatic cells by the unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Johno H and Kitamura M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The unfolded protein response triggered by environmental factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M
  • 雑誌名: Semin Immunopathol 巻: 35 ページ: 259-275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intervention in genotoxic stress-induced senescence by cordycepin through activation of eIF2αand suppression of Sp1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Gu L,Johno H, Nakajima S, Yoshitomi T, Takahashi S, and Kitamura M
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eviprostat activates cAMP signaling pathway and suppresses bladder smooth muscle cell proliferation (2013)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Chi Y, Sawada N, Araki I, Kitamura M, and Takeda M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-κB suppression via reactive oxygen species and unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Kato H,Gu L, Takahashi S,Johno H, Umezawa K, and Kitamura M
  • 雑誌名: J Immuno 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through selective induction of IRE1 branches in unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Katoh R, and Kitamura M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e64344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin43 hemichannel-mediated regulation of connexin43 (2013)
  • 著者名/発表者名: Li K, Chi Y, Gao K, Yan Q, Matsue H, Takeda T, Kitamura M, and Yao J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e58057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Smad signaling by 3 '-deoxyadenosine: a mechanism for its anti-fibrotic potential (2013)
  • 著者名/発表者名: Gu L, Johno H, Nakajima S, Kato H, Takahashi H, Katoh K, and Kitamura M
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93 ページ: 450-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Grape seed extract from "Koshu" cultivar antagonizes dioxin-induced aryl hydrocarbon receptor activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Kitamura M, Sugita K, Okuda T, Hisamoto M, and Nakao A
  • 雑誌名: Am J Enol Viticult 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitive detection and monitoring of senescence-associated secretory phenotype by SASP-RAP assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Gu L, and Kitamura M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e52305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response causes a phenotypic shift of inflamed glomerular cells towards redifferentiation through dual blockade of Akt and Smad signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Nakajima S,Kato H,Yao J, Paton AW, Paton JC, Katoh R, Shimizu F, and Kitamura M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 ページ: 1977-1990
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated upregulation of connexin43 contributes to podocyte injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Yan Q, Gao K, Chi Y, Li K, Zhu Y, Wan Y,Sun W,Matsue H, Kitamura M, and Yao Y
  • 雑誌名: Free Rad Biol Med 巻: 53 ページ: 1286-1297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of adipocyte differentiation by cordycepin (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tamai T, Nakajima S, Kato H, Johno H, Nakamura T, and Kitamura M
  • 雑誌名: British J Pharmacol 巻: 167 ページ: 561-575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic stress-ER stress axis for blunted activation of NF-κB in mesothelial cells exposed to peritoneal dialysis fluid (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Ogata R, Nakajima S, Hiramatsu N, Kobayashi T, Hara H, and Kitamura M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 27 ページ: 4053-4060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cordycepin as a sensitizer to TNF-α-induced apoptosis through eIF2α- and mTORC1- mediated inhibition of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu M, Nakajima S, Kato H, Gu L, Chi Y, Yao J and Kitamura M
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 168 ページ: 325-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin signaling contributes to PDGF-elicited bladder smooth muscle cell contraction through up-regulation of Cx43 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Sawada N, Kitamura M, Andersson K-E, and Takeda M
  • 雑誌名: J Urol 巻: 188 ページ: 307-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 serves ER stress-triggered apoptosis via selective activation of the IRE1-JNK pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakajima S, Saito Y, Takahashi S, Katoh R, and Kitamura M
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 ページ: 310-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of NF-κB and inflammation by the unfolded protein response (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M
  • 雑誌名: Int Rev Immunol 巻: 30 ページ: 4-15
• [雑誌論文] Real-time monitoring of ER stress in living cells and animals using ESTRAP assay (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M, and Hiramatsu N
  • 雑誌名: Methods in Enzymology(UPR and Cell Stress 巻: Chapter 5 ページ: Vol.490
• [雑誌論文] 小胞体ストレスとメサンギウムの細胞応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村正敬
  • 雑誌名: Annual Review 腎臓 ページ: 30-37
• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor 経路の活性化によるデキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸炎の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高村武之、原間大輔、下川直美、北村正敬、中尾篤人
  • 雑誌名: 消化器と免疫 巻: 47 ページ: 76-79
• [雑誌論文] Reciprocal regulation between proinflammatory cytokine-induced iNOS and connexin43 in bladder smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Shi L, Sawada N, Chi Y, Yan Q, Fukayama M, Zakohji H, Araki I, Kitamura Mand Takeda M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 41552-41562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of corneas and lacrimal glands in smoking model rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi A, Ito K, Dogru M, Kitamura M, Kawakita T, Ogawa Y, and Tsubota K
  • 雑誌名: Free Rad Biol Med 巻: 51 ページ: 2210-2216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonsteroidal anti- inflammatory drug flufenamic acid is a potent activator of AMPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Chi Y, Li K, Yan Q, Koizumi S, Shi L, Takahashi S, Zhu Y, Matsue H, Takeda M, Kitamura M, Yao J
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 339 ページ: 257-266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillation of mitogen- activated protein kinases in response to endoplasmic reticulum stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Zhao Y,TianT, Paton AW, Paton JC, Kitamura M
  • 雑誌名: Anal Biochem 巻: 417 ページ: 292-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoprotective roles of ERK and Akt in endoplasmic reticulum stress triggered by subtilase cytotoxin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tian T, Zhao Y, Nakajima S, Huang T, Yao J, Paton AW, Paton JC and Kitamura M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 ページ: 852-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of CCAAT/enhancer-binding protein-homologous protein by cigarette smoke through the superoxide anion-triggered PERK - eIF2αpathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagawa Y, Hiramatsu N, Kato H, Sakoh T, Nakajima S, Hayakawa K, Saito Y, Johno H, Takahashi S, Gu L, Yao J, and Kitamura M
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 287 ページ: 105-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of NF-κB by MG132 through ER stress-mediated induction of LAP and LIP (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Kato H, Takahashi S, Johno H, and Kitamura M
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 2249-2254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant, differential and bidirectional regulation of the unfolded protein response towards cell survival by 3'-deoxyadenosine (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M, Kato H, Saito Y, Nakajima S, Takahashi S, Johno H, Gu L, and Katoh R
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 18 ページ: 1876-1888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective abrogation of BiP/GRP78 blunts activation of NF-κB through the ATF6 branch of the UPR: involvement of C/EBPβand mTOR- dependent dephosphorylation of Akt (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, HiramatsuN, Hayakawa K, Saito Y, Kato H, Huang T, Yao J, Paton AW, Paton JC, and Kitamura M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 ページ: 1710-1718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactobacillus bulgaricusOLL1181 activates the aryl hydrocarbon receptor pathway and inhibits colitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Harama D, Fukumoto S, Nakamura Y, Shimokawa N, Ohshima K, Ikegami S, Makino S, Kitamura M, and Nakao A
  • 雑誌名: Immunol Cell Bioll 巻: 89 ページ: 817-822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtilase cytotoxin activates MAP kinases through PERK and IRE1 branches of the unfolded protein response (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y,Tian T, Huang T,Nakajima S, Saito Y, Takahashi S, Yao J, Paton AW, PatonJC, and Kitamura M
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 120 ページ: 79-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of MCP-1 expression in mesothelial cells exposed to PDF by osmotic stress and acidic stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogata R, Hiramatsu N, Hayakawa K, Nakajima S, Yao J, Kobayashi T, and Kitamura M
  • 雑誌名: Perit Dial Int 巻: 31 ページ: 80-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin43 hemichannels contribute to cadmium-induced oxidative stress and cell injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Fang X, Huang T, ZhuY, Jiang JX, Wang P, Kitamura M and Yao J
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 14 ページ: 2427-2439
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oxidative stress - endoplasmic reticulum stress axis in cadmium toxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M, and Hiramatsu N
  • 雑誌名: Biometals 巻: 23 ページ: 941-950
• [雑誌論文] Induction of the unfolded protein response by calcineurin inhibitors: A double-edged sword in renal transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 25 ページ: 6-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti- inflammatory subtilase cytotoxin up-regulates A20 through the unfolded protein response (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S,Saito Y, Takahashi S, Hiramatsu N, Kato H,Johno H, Yao J,Paton AW, Paton JC, and Kitamura M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 397 ページ: 176-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective deletion of adipocytes, but not preadipocytes, by TNF-α via C/EBP- and PPARγ-mediated suppression of NF-κB (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamai M, Shimada T, Hiramatsu N, Hayakawa K, Okamura M, Tagawa Y, Takahashi S, Nakajima S, Yao S, and Kitamura M:
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 90 ページ: 1385-1395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of gap junction attenuates aminoglycoside- elicited renal tubular cell injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Yao J, Huang T, Fang X, Chi Y, Zhu Y, Wan Y, Matsue H, and Kitamura M
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 160 ページ: 2055-2068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of nephrin expression by TNF-α via interfering with the cAMP - retinoic acid receptor pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Okamura M, Nakajima S, Hayakawa K, Huang T, Yao J, and Kitamura M
  • 雑誌名: Am J Physiol-Renal 巻: 298 ページ: F1436-1444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the arylhydrocarbon receptor pathway may ameliorate dextran sodium sulfate-induced colitis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Harama D, Matsuoka S, Shimokawa N, Nakamura Y, Okumura K, Ogawa H, Kitamura M, and Nakao A
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 88 ページ: 685-689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influences of acidic conditions on formazan assay: A cautionary note. (2010)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Takahashi S, and Kitamura M
  • 雑誌名: Appl Biochem Biotech 巻: 162 ページ: 1529-1535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gap junctions sensitize cancer cells to proteasome inhibitor MG132-induced apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Huang T, Zhu Y, Fang X, Chi Y, Kitamura M, and Yao J
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 713-721
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER stress depresses NF-κB activation in mesangial cells through preferential induction of C/EBPβ. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa K, Nakajima S, Hiramatsu N, Okamura M, Huang T, Saito Y, Tagawa Y, Tamai M, Takahashi S, Yao J, and Kitamura M
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 21 ページ: 73-81
  • 査読あり
• [学会発表] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through induction of selective unfolded protein response (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato H,Nakajima S and Kitamura M
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Phenotypic shift of activated glomerular cells towards redifferentiation by the unfolded protein response (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Nakajima S,Kato H,Yao J, and Kitamura M
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, November
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Blockade of Smad signaling by 3'-deoxyadenosine: A mechanism for the anti-fibrotic potential (2012)
  • 著者名/発表者名: Gu L, Johno H, Nakajima S,Kato H,and Kitamura M
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] 喫煙による眼球表面への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋口明弘、伊藤香織、ムラト・ドール、北村正敬、坪田一男
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会/第83回日本生化学会大会合同大会 BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Induction of CHOP by cigarette smoke through the superoxide anion-triggered PERK - eIF2αpathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Tagawa Y, Nakajima S, Kato H, and Kitamura M
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会/第83回日本生化学会大会合同大会 BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Anti-inflammatory potential of subtilase cytotoxin: Dual suppression of NF-κB via induction of C/EBPβand mTOR- mediated dephosphorylation of Akt (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S,Huang T, Yao J, and Kitamura M
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 20101116-21
• [学会発表] Connexin hemichannels mediate low calcium-elicited activation of cAMP signaling pathway and elevation of renin production in juxtaglomerular cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Huang T, Nakajima S, Kitamura M, Yao J
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 20101116-21
• [学会発表] Connexin43 hemichannels exaggerate cadmium-induced oxidative stress and cell injury in renal tubular epithelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yao J, Sun W, Huang T, Nakajima S, and Kitamura M
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 20101116-21
• [学会発表] Upregulation of connexin43 expression and function in urinary bladder by inflammatory cytokines (2010)
  • 著者名/発表者名: Li K, Sawada N, Yao J, Nakagomi H, Miyamoto T, Kira S, Araki I, Kitamura M, and Takeda M
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of International Continence Society and the International Urogynecological Association
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20100823-27
• [学会発表] Platelet-derived growth factor-mediated upregulation of connexin43 in bladder smooth muscle cells: A possible role in urinary bladder overactivity (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada N, Li K, Yao J, Miyamoto T, Nakagomi H, Kira S, Kobayashi H, Tsuchida T, Araki I, Kitamura M, and Takeda M
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of International Continence Society and the International Urogynecological Association
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20100823-27
• [学会発表] Aryl hydrocarbon receptor経路の活性化によるデキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸炎の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高村武之、原間大輔、下川直美、北村正敬、中尾篤人
  • 学会等名: 第47回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20100708-09
• [備考] 分子情報伝達学講座HP
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/molecular/
• [備考] リエゾンアカデミーHP
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/liaison/
• [備考] ライフサイエンス特進コースHP
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/lifescience/