統合シークエンス解析による免疫アレルギー疾患ダイナミクスの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H00476
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡田 随象 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (70727411)
• 研究分担者: 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562) ; 藤本 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90272591) ; 駒形 嘉紀 杏林大学, 医学部, 教授 (60281995) ; 奥野 龍禎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00464248) ; 熊坂 夏彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, エコチル調査研究部, チームリーダー (80525527) ; 王 青波 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00916033) ; 竹島 雄介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教 (70893288)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 免疫アレルギー疾患 / 統合シークエンス解析 / シングルセル解析 / 疾患ゲノム解析

研究実績の概要

次世代シークエンス技術の発達は個別のオミクス情報層の免疫アレルギー疾患発症因子の同定を進めたが、個人間・疾患集団間でオミクス・シークエンス情報を統合し疾患病態を俯瞰する方法論（＝統合シークエンス解析）は未だ発展途上である。本研究は、最先端シークエンス技術で構築した免疫アレルギー疾患のオミクス情報を統合シークエンス解析で疾患・情報層横断的に統合し、免疫機構の疾患特異的・動的・経時的な破綻像の解明を通じた病態・発症機構の解明を行う。多彩な免疫アレルギー疾患の生体試料・臨床情報を収集し、一細胞解析を主軸とした最先端シークエンス技術を駆使して多層的オミクス情報を構築する。疾患特異的オミクス因子を同定し、独自に新規開発した統合シークエンス解析手法を適用する。免疫アレルギー疾患全般に共有される疾患病態・発症機構、疾患特異的な免疫ダイナミクス破綻像、③：疾患-免疫細胞による多次元ネットワーク、④：患者層別化・疾患サブタイプを規定する経時的な免疫ダイナミクス変化、⑤：新規疾患治療開発に資する免疫ダイナミクス介入対象、の5点を解明する。令和4年度においては、新興感染症や自己免疫疾患を対象としたシングルセルシークエンス解析を中心に、データの構築と統合シークエンス解析の解析手法開発を進めた。細胞間相互作用や遺伝子パスウェイスコア解析など多角的な解析手法の適用により免疫アレルギー疾患の責任免疫細胞集団の同定を行った。特に、疾患ゲノム解析結果のシングルセルシークエンス情報への投影解析により、疾患感受性における因果関係を反映した責任免疫細胞集団の同定に有用であることを示した。更に、疾患ゲノム解析が同定した疾患感受性遺伝子変異が、免疫細胞特異的かつ疾患罹患条件下特異的な遺伝子発現　制御効果（cell type and context-specific eQTL効果）を有する例を見出し、報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

サンプル収集とシングルセルシークエンス解析を中心に統合シークエンス解析が順調に推移しているため。

今後の研究の推進方策

引き続き臨床試料の収集を継続し、統合シークエンス解析を通じ、患者層別化・疾患サブタイプを規定する経時的な免疫ダイナミクス変化の解明や、新規疾患治療開発に資する免疫ダイナミクス介入対象の同定を目指した研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic Risk of Primary Aldosteronism and Its Contribution to Hypertension: A Cross-Ancestry Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Inoue K, Sonehara K, Baba R, Kodama T, Otagaki Y, Okada A, Itcho K, Kobuke K, Kishimoto S, Yamamoto K, Morisaki T, Higashi Y, Hinata N, Arihiro K, Hattori N, Okada Y, Oki K, BioBank Japan
  • 雑誌名: Circulation 巻: 147 ページ: 1097～1109
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global Biobank analyses provide lessons for developing polygenic risk scores across diverse cohorts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Namba S, Lopera E, Kerminen S, Tsuo K, Lall K, Kanai M, Zhou W, Wu KH, Fave MJ, Bhatta L, Awadalla P, Brumpton B, Deelen P, Hveem K, Lo FV, Magi R, Murakami Y, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 3 ページ: 100241～100241
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-trait and cross-population genome-wide association studies across autoimmune and allergic diseases identify shared and distinct genetic component (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Nakanishi Y, Suzuki A, Konaka H, Nishikawa R, Sonehara K, Namba S, Tanaka H, Masuda T, Yaga M, Satoh S, Izumi M, Mizuno Y, Jo T, Maeda Y, Nii T, Oguro-Igashira E, Morisaki T, Kam, Nakayamada S, Nishigori C, Tanaka Y, Takeda Y, Yamamoto K, Kumanogoh A, Okada Y, The Biobank Japan Project
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 ページ: 1301～1312
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2022-222460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common deletion at BAK1 reduces enhancer activity and confers risk of intracranial germ cell tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Sonehara K, Kimura Y, Nakano Y, Ozawa T, Takahashi M, Suzuki K, Fujii T, Matsushita Y, Tomiyama A, Kishikawa T, Yamamoto K, Naito T, Suzuki T, Yamaguchi S, Miwa , Sasaki H, Kitagawa M, Ohe N, Fukai J, Ogiwara H, Kawamura A, Miyawaki S, Matsuda , Kiyokawa N, Ichimura K, Nishikawa R, Okada Y, Terashima K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 4478～4478
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32005-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Edahiro R, Takano T, Nishihara H, Shirai Y, Sonehara K, Tanaka H, Azekawa S, Mikami Y, Lee H, Hasegawa T, Okudela K, Okuzaki D, Motooka D, Kanai M, Naito T, Yamamoto K, Wang QS, Saiki R, Ishihara R, Matsubara Y, Hamamoto J, Hayashi H, Yoshimura Y, Tachikawa N, Yanagita E , ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 609 ページ: 754～760
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05163-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang QS, Edahiro R, Namkoong H, Hasegawa T, Shirai Y, Sonehara K, Tanaka H, Lee H, Saiki R, Hyugaji T, Shimizu E, Katayama K, Kanai M, Naito T, Sasa N, Yamamoto K, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 4830～4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A saturated map of common genetic variants associated with human height (2022)
  • 著者名/発表者名: Yengo L, Vedantam S, Marouli E, Sidorenko J, Bartell E, Sakaue S, Graff M, Eliasen AU, Jiang Y, Raghavan S, Miao J, Arias JD, Graham SE, Mukamel RE, Spracklen CN, Yin X, Chen SH, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 610 ページ: 704～712
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05275-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Sakaue S, Terao C, Luo Y, Sonehara KvYamaguchi K, Amariuta T, Too CL, Laufer VA, Scott IC, Viatte S, Takahashi M, Ohmura K, Murasawa A, Hashimoto M, Ito H, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 54 ページ: 1640～1651
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic architecture of microRNA expression and its link to complex diseases in the Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: Sonehara K, Sakaue S, Maeda Y, Hirata J, Kishikawa T, Yamamoto K, Matsuoka H, Yoshimura M, Nii T, Ohshima S, Kumanogoh A, Okada Y
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 ページ: 1806～1820
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab361
  • 査読あり / オープンアクセス