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2022 年度 実施状況報告書

細胞工学的手法によるエカルディ・グティエール症候群の中枢神経系炎症の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K07829
研究機関久留米大学

研究代表者

西小森 隆太  久留米大学, 医学部, 教授 (70359800)

研究分担者 高橋 知之  久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
粟屋 智就  京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20589593)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードAicardi-Goutieres症候群 / Ⅰ型インターフェロン / ミクログリア / 自然免疫 / iPS細胞 / IFIH1
研究実績の概要

エカルディ・グティエール症候群(Aicardi-Goutieres症候群(AGS))は脳内石灰化を伴う脳症で発症し、凍瘡様皮疹を伴う自己炎症性疾患である。原因遺伝子としてIFIH1,TREX1,SAMHD1,RNASEH2A,RNSAEH2B,RNASEH2C,ADAR, LSM11,RNU7-1の9遺伝子が同定されⅠ型インターフェロン過剰産生が病態として推定されているが、中枢神経系の炎症の分子機序は未解明で治療法が未確立である。Ifih1変異AGSマウスモデルの検討からミクログリアが中枢神経系炎症に重要である事が知られている。本研究ではIFIH1疾患特異的iPS細胞からミクログリアと神経系細胞を分化誘導・共培養する系などを用い、AGSの中枢神経系炎症の分子機序解明を試みる。
R4年度の成果として、IFIH1変異iPS細胞からミクログリア分化系の開発に成功した。患者由来iPS細胞由来ミクログリアは正常コントロールiPS細胞由来ミクログリアに比べて、Ⅰ型インターフェロンの発現が亢進していた。続いて、サイトカイン産生能、遺伝子発現プロファイル解析に着手した。
また、ミクログリアはマクロファージ系細胞である。作成が技術的に容易ではないiPS細胞由来ミクログリアを補完する目的で、マクロファージ細胞株(iPS-ML)での実験も行い、正常ならびに同患者由来iPS-ML由来マクロファージを作成した。Ⅰ型インターフェロン関連遺伝子発現を検討したところ安定した結果が得られず、レトロエレメント等のIFIH1に対する刺激物質を用いた系など、解析系の改良を要することが判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

iPS-ML細胞由来マクロファージでの解析系は改良を要するものの、患者由来iPS細胞からミクログリアを作成できたため、概ね予定通り進捗している。

今後の研究の推進方策

R5年度は患者iPS細胞由来ミクログリアと神経系細胞の共培養系を構築し、予定通り研究を進めていく。また、iPS-ML細胞由来マクロファージの系でもIFIH1の刺激物質とされるレトロエレメントによる刺激などにより、患者iPS-ML細胞由来マクロファージでの安定したⅠ型インターフェロン産生の亢進を誘導する系の確立をめざす。

次年度使用額が生じた理由

予定していた出張による旅費が不要となったため。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Intracellular virus sensor MDA5 mutation develops autoimmune myocarditis and nephritis2022

    • 著者名/発表者名
      Ohto Taisuke、Tayeh Ahmed Abu、Nishikomori Ryuta、Abe Hiroto、Hashimoto Kyota、Baba Shiro、Arias-Loza Anahi-Paula、Soda Nobumasa、Satoh Saya、Matsuda Masashi、Iizuka Yusuke、Kondo Takashi、Koseki Haruhiko、Yan Nan、Higuchi Takahiro、Fujita Takashi、Kato Hiroki
    • 雑誌名

      Journal of Autoimmunity

      巻: 127 ページ: 102794~102794

    • DOI

      10.1016/j.jaut.2022.102794

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Assessment of type I interferon signatures in undifferentiated inflammatory diseases: A Japanese multicenter experience2022

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Takayuki、Honda Yoshitaka、Izawa Kazushi、Nishikomori Ryuta、Yasumi Takahiro、et al
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 13 ページ: ー

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.905960

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Ono Rintaro、Tsumura Miyuki、Shima Saho、Matsuda Yusuke、Gotoh Kenji、Miyata Yurina、Yoto Yuko、Tomomasa Dan、Utsumi Takanori、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Ishiwada Naruhiko、Ishikawa Aki、Wada Taizo、Uhara Hisashi、Nishikomori Ryuta、Hasegawa Daisuke、Okada Satoshi、Kanegane Hirokazu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 43 ページ: 466~478

    • DOI

      10.1007/s10875-022-01396-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation2022

    • 著者名/発表者名
      Nishitani-Isa Masahiko、Mukai Kojiro、Honda Yoshitaka、Taguchi Tomohiko、Sasahara Yoji、Ryuta Nishikomori, Yasumi Takahiro、et al
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 219 ページ: ー

    • DOI

      10.1084/jem.20211889

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Systemic inflammation caused by an intracranial mesenchymal tumor with a EWSR1::CREM fusion presenting associated with IL-6/STAT3 signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Hojo Keishiro、Furuta Takuya、Komaki Satoru、Yoshikane Yukako、Kikuchi Jin、Nakamura Hideo、Ide Mizuki、Shima Saho、Hiyoshi Yusuke、Araki Junichiro、Tanaka Seiji、Ozono Shuichi、Yoshida Akihiko、Nobusawa Sumihito、Morioka Motohiro、Nishikomori Ryuta
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: ー ページ: ー

    • DOI

      10.1111/neup.12877

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-kappaB-mediated autoinflammatory disease: functional assessment, clinical phenotyping and disease course of patients with ROSAH syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Kozycki Christina Torres、KAksentijevich Ivona、Kastner Daniel L, et al
    • 雑誌名

      Annals of the Rheumatic Diseases

      巻: 81 ページ: 1453~1464

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2022-222629

    • 国際共著
  • [学会発表] 自己炎症性症候群の診療の実際2022

    • 著者名/発表者名
      西小森隆太
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • [学会発表] 難病レジストリ研究の進捗状況 本邦における自己炎症性症候群のレジストリ研究2022

    • 著者名/発表者名
      西小森隆太
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • [学会発表] 痛風発作をより深く理解するために 痛風発作の炎症機序、インフラマソーム2022

    • 著者名/発表者名
      西小森隆太
    • 学会等名
      第55回日本痛風・尿酸核酸学会総会
  • [学会発表] プライマリケアにおける不明熱への対応2022

    • 著者名/発表者名
      西小森隆太
    • 学会等名
      第31回日本外来小児科学会年次集会
  • [備考] なし

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公開日: 2023-12-25  

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