樹状細胞ならびに成熟T細胞の生存制御における分子基盤の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08504
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 齊藤 泰之 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40508842)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / T細胞 / CD47 / SIRPα / 細胞死

研究実績の概要

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。
１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：タモキシフェン誘導性にSIRPαを欠損させることが可能なマウスを新たに作成し、タモキシフェン投与後cDC2上のSIRPαの発現低下直後の状態でcDC2を単離し、コントロールマウスより単離したcDC2との遺伝子発現の比較を行った。その結果、SIRPαを欠損させたcDC2において分子Xの遺伝子発現が著明に増加することを見出した。この遺伝子XはDCの細胞死に関与することから、抑制受容体であるSIRPαが分子Xの発現を制御することにより、cDC2の寿命をコントロールしている可能性が示唆された。現在、新たにSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを作成し、上記仮説を証明するとともに、SIRPαによるcDC2生存制御の生体内の役割について検討をおこなっている。
２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスを作成したところ、末梢T細胞が著明に減少した。減少の原因について詳細に解析したところ、cDC2がCD47欠損T細胞の細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

２つ目の研究課題に関しては既に論文投稿中であることから、おおむね順調に進展していると判断するに至った。

今後の研究の推進方策

１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：新たに作製したSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを用いた解析を進めるとともに、樹状細胞上のSIRPαとCD47とのシス結合による樹状細胞の生存制御機構について解明を進める。

研究成果

• [国際共同研究] コロンビア大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: コロンビア大学
• [国際共同研究] チューリッヒ大学(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: チューリッヒ大学
• [雑誌論文] Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Murata Y, Hasegawa D, Yoshida M, Tanaka D, Ueda T, Hazama D, Oduori OS, Komori S, Takai T, Saito Y, Kotani T, Kosaka Y, Maniwa Y, Matozaki T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 1871～1881
  • DOI: 10.1111/cas.15758
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Type-2 Conventional Dendritic Cells in the Regulation of Tumor Immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Komori S, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 1976～1976
  • DOI: 10.3390/cancers14081976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global longitudinal strain is superior to ejection fraction for long‐term follow‐up after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Tanaka H, Chijiki R, Saeki M, Hirakawa Y, Takakura H, Usui Y, Ichikawa H, Sakai R, Matsumoto S, Nagao S, Mizutani Y, Kurata K, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4 ページ: 192～198
  • DOI: 10.1002/jha2.586
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Third Dose COVID-19 Vaccination in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Funakoshi Y, Ohji G, Ichikawa H, Sakai H, Hojo W, Saeki M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Sakai R, Nagao S, Kitao A, Miyata Y, Koyama T, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 ページ: 1830～1830
  • DOI: 10.3390/vaccines10111830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promising Efficacy of a Third Dose of mRNA SARS-CoV-2 Vaccination in Patients Treated with Anti-CD20 Antibody Who Failed 2-Dose Vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, Hojo W, Sakai H, Watanabe M, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Koyama T, Imamura Y, Kiyota N, Matsuoka H, Mori Y, Minami H
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 ページ: 965～965
  • DOI: 10.3390/vaccines10060965
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Safety and Immunogenicity of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in Japanese Patients after Allogeneic Stem Cell Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Funakoshi Y, Ohji G, Hojo W, Sakai H, Saeki M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Sakai R, Nagao S, Kitao A, Miyata Y, Koyama T, Saito Y, Kawamoto S, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 ページ: 158～158
  • DOI: 10.3390/vaccines10020158
  • 査読あり
• [学会発表] 新規ヒト化マウスを用いたマクロファージを介した抗腫瘍効果の前臨床評価モデル Preclinical evaluation of macrophage-mediated anti-tumor effct by using a novel humanized mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤泰之、飯田理恵、小森里美、小谷武徳、村田陽二、横崎宏、的崎尚
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Dendritic cells regulate peripheral T cell survival through the CD47-SIRPαsignaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Satomi Komori, Hiroki Yoshida, risa Sugihara, Tomoko Takai, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-mediated anti-tumor effects by using a humanized MITRG mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Rie Iida-Norita, Afroj Tania, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Markus G Manz, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 6TH INTERNATIONAL WORKSHOP ON HUMANIZED MICE (IWHM6)
  • 国際学会
• [学会発表] Dendritic cells regulate peripheral T cell survival through the CD47-SIRPαsignaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Satomi Komori, Hiroki Yoshida, Risa Sugihara, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: DC2022 国際樹状細胞学会
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα maintains cDC2 survival by regulating the Nr4a3 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Taichi Nishimura, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: DC2022 国際樹状細胞学会
• [備考]
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html