樹状細胞ならびに成熟T細胞の生存制御における分子基盤の解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K08504
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 齊藤 泰之 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40508842)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / T細胞 / CD47 / SIRPα / 細胞死

研究実績の概要

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を
明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。
１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：前年度の結果よりSIRPαが分子Nの遺伝子発現を調節することでcDC2の生存を制御する可能性が考えられたため、新たにSIRPα/分子N二重欠損マウスを作成した。その結果、二重欠損マウスにおいてcDC2数の回復を認めたことから、上記仮説を個体レベルで証明することができた。今後は自己免疫疾患モデルを用いることでcDC2の機能回復が二重欠損マウスで認めるか検討を進める予定である。
２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスにおいて、末梢T細胞がcDC2によってプログラム細胞死の一種であるネクロトーシスが誘導された結果、末梢T細胞が著明に減少することを見出した。さらに、この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにし、PNAS誌に論文発表を行なった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

課題２）においてはすでに成果をまとめて論文発表を行なっていることに加え、課題１）も投稿準備中であることからおおむね順調に進展していると判断するに至った。

今後の研究の推進方策

課題１に関してはSIRPα/分子N二重欠損マウスの個体レベルでの解析を引き続き進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度の予算の一部を繰り越したため、翌年度分の試薬購入に充てる予定である。

研究成果

• [国際共同研究] バーゼル大学/チューリッヒ大学(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: バーゼル大学/チューリッヒ大学
• [雑誌論文] Utility of the refined EBMT diagnostic and severity criteria 2023 for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Yakushijin K, Kurata K, Tsuji T, Takemoto N, Joyce M, Okazoe Y, Takahashi R, Matsumoto S, Sakai R, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 59 ページ: 518～525
  • DOI: 10.1038/s41409-024-02215-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Iida-Norita R, Afroj T, Refaat A, Hazama D, Komori S, Ohata S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Funakoshi Y, Koma Y, Murata Y, Yakushijin K, Matsuoka H, Minami H, Yokozaki H, Manz MG, Matozaki T
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1294814
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1294814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu M, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH (2023)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Tamura A, Kanai S, Tanaka M, Kanamori Y, Shirakawa I, Ito A, Oka Y, Hidaka I, Takami T, Honda Y, Maeda M, Saito Y, Murata Y, Matozaki T, Nakajima A, Kataoka Y, Ogi T, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 ページ: e20220681
  • DOI: 10.1084/jem.20220681
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early diagnosis of sinusoidal obstruction syndrome after hematopoietic stem cell transplantation, with modified diagnostic criteria including refractory thrombocytopenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Yakushijin K, Miyata Y, Kanehira H, Joyce M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Nagao S, Sakai R, Kurata K, Kitao A, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4 ページ: 695～704
  • DOI: 10.1002/jha2.728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell?mediated T cell necroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Komori S, Saito Y, Nishimura T, Respatika D, Endoh H, Yoshida H, Sugihara R, Iida-Norita R, Afroj T, Takai T, Oduori OS, Nitta E, Kotani T, Murata Y, Kaneko Y, Nitta R, Ohnishi H, Matozaki T
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 ページ: e2304943120
  • DOI: 10.1073/pnas.2304943120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Response to mRNA SARS‐CoV‐2 vaccination evaluated by B‐cell receptor repertoire after tixagevimab/cilgavimab administration (2023)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, Matsutani T, Hojo W, Sakai H, Matsumoto S, Watanabe M, Kitao A, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Koyama T, Nagatani Y, Kimbara S, Imamura Y, Kiyota N, Ito M, Minami H
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 202 ページ: 504～516
  • DOI: 10.1111/bjh.18932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Murata Y, Hasegawa D, Yoshida M, Tanaka D, Ueda T, Hazama D, Oduori OS, Komori S, Takai T, Saito Y, Kotani T, Kosaka Y, Maniwa Y, Matozaki T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 1871～1881
  • DOI: 10.1111/cas.15758
  • 査読あり
• [学会発表] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models. (2024)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Tania A, Komori S, Takai T, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Komori S, Afroj T, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Tania A, Komori S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Funakoshi Y, Murata Y, Yakushijin K, Matsuoka H, Minami H, Manz MG, Matozaki T
  • 学会等名: 65th American society of hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Komori S, Afroj T, Takai T, Oduori OS, Nitta E, Kotani T, Murata Y, Nitta R, Matozaki T
  • 学会等名: The 85th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Tania A, Iida-Norita R, Komori S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Koma Y, Murata Y, Yokozaki H, Matozaki T
  • 学会等名: The 82nd Annual Meeting of the Japan Cancer Association
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Tania A, Iida-Norita R, Komori S, Takai T, Oduori OS, Kotani T, Koma Y, Murata Y, Yokozaki H, Matozaki T
  • 学会等名: The 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
• [備考] 神戸大学医学研究科 生体シグナル制御学部門（旧 シグナル統合学分野）ホームページ
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html