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2022 年度 実施状況報告書

新しいアディポネクチン学とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K08669
研究機関大阪大学

研究代表者

喜多 俊文  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)

研究分担者 前田 法一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
西澤 均  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20379259)
藤島 裕也  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10779789)
福田 士郎  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00896467)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードアディポネクチン / エクソソーム / カドヘリン / β細胞増殖 / 間葉系幹細胞
研究実績の概要

アディポネクチン(APN)/T-カドヘリン(T-cad)学を追求することで、①血中エクソソーム(Exo)の量的調節とその意義、②間葉系幹細胞(MSC)の作用機序と応用、③可溶性T-cad(sT-cad)の産生調節と生理機能の解明を進める。
①生理的APNの生理的受容体はT-cadであり(Elife 2019)、APNによるExo産生調節機構(JCI insight 2018, JCI 2019)を解明しているが、今年度さらにヒトAPN過剰発現マウスでは血中Exoが増加することを報告した(Endocrine J 2023 in press)。またExo産生は細胞の小胞体ストレスによって強く抑制されることを見出した(JBC, in revision)。②血中APNは移植MSCsに発現するT-cadを介しExo産生を促進し、心不全モデルへのMSCs治療効果に必須であることを報告しているが(Mol Ther2020, 特願2019-234288)、雄性NODマウスに免疫チェックポイント阻害薬を投与することで誘導される1型糖尿病にもMSCが有効であり、Exo産生が重要である可能性を示した(Diabetologia 2022, 特許7117704, PCT/JP2022/005125)。③T-cadは膜分子としてだけでなく、可溶性分子(sT-cad)として血中にも存在する (JCEM2021)。sT-cadはAPNによって産生増加するだけでなく、ストレプトゾシン誘発糖尿病やdb/dbマウスの病態進行に伴って増加し、膵β細胞の増殖促進活性を有することを見出した(iScience 2022)。
上記の成果を踏まえ、Exoの内分泌機構としての新しい位置づけを提唱しており(JB review 2021)、さらに量的変化から読み解く新しいExo学を提唱した(Mol Cells 2022)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

①血中エクソソーム(Exo)の量的調節とその意義に関しては、Cre依存的に産生されるエクソソームがルシフェラーゼ標識され、かつ産生細胞が蛍光標識できるエクソソーム可視化マウスを構築しており、7種に及ぶ組織細胞特異的Creマウスとの交配を進めた。
②間葉系幹細胞(MSC)の作用機序と応用については、ロート製薬との共同研究を進めており、初回1回のMSC投与によって、2週間計6回におよぶ免疫チェックポイント阻害中和抗体の投与による糖尿病発症を有意に防ぐことが出来た。
③可溶性T-cad(sT-cad)の産生調節と生理機能の解明に関しては、膵インスリン疲弊型の糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスにおいて、インスリン分泌が消失していくフェーズにあわせて、sT-cadの血中濃度が増加することを見出した。

今後の研究の推進方策

引き続き、当初の計画に従って研究を推進する。

次年度使用額が生じた理由

研究は概ね順調に進展しているが、研究費に端数が生じたので次年度に繰り越して使用する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Soluble T-cadherin promotes pancreatic β-cell proliferation by upregulating Notch signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Okita Tomonori、Kita Shunbun、Fukuda Shiro、Fukuoka Keita、Kawada-Horitani Emi、Iioka Masahito、Nakamura Yuto、Fujishima Yuya、Nishizawa Hitoshi、Kawamori Dan、Matsuoka Taka-aki、Norikazu Maeda、Shimomura Iichiro
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 ページ: 105404~105404

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105404

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade2022

    • 著者名/発表者名
      Kawada-Horitani Emi、Kita Shunbun、Okita Tomonori、Nakamura Yuto、Nishida Hiroyuki、Honma Yoichi、Fukuda Shiro、Tsugawa-Shimizu Yuri、Kozawa Junji、Sakaue Takaaki、Kawachi Yusuke、Fujishima Yuya、Nishizawa Hitoshi、Azuma Miyuki、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
    • 雑誌名

      Diabetologia

      巻: 65 ページ: 1185~1197

    • DOI

      10.1007/s00125-022-05708-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extracellular Vesicles as an Endocrine Mechanism Connecting Distant Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Kita Shunbun、Shimomura Iichiro
    • 雑誌名

      Molecules and Cells

      巻: 45 ページ: 771~780

    • DOI

      10.14348/molcells.2022.0110

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 細胞外小胞エクソソームの量的調節機構2022

    • 著者名/発表者名
      喜多俊文、下村伊一郎
    • 学会等名
      第43回日本肥満学会 第40回日本肥満症治療学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] アディポネクチン・T-カドヘリン経路の多臓器保護・糖代謝改善機構2022

    • 著者名/発表者名
      喜多俊文、下村伊一郎
    • 学会等名
      第65回日本糖尿病学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] アディポネクチンのエクソソーム調節作用2022

    • 著者名/発表者名
      喜多俊文、下村伊一郎
    • 学会等名
      第42回日本肥満学会・第39回日本肥満症治療学会学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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