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2022 年度 実施状況報告書

膀胱癌の再発診断における血漿および尿沈渣中変異DNAモニタリング

研究課題

研究課題/領域番号 22K09457
研究機関岩手医科大学

研究代表者

露久保 敬嗣  岩手医科大学, 医学部, 非常勤医師 (50899359)

研究分担者 西塚 哲  岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 特任教授 (50453311)
小原 航  岩手医科大学, 医学部, 教授 (90337155)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード尿中DNA / 膀胱癌 / 早期再発診断 / バイオマーカー
研究実績の概要

膀胱癌の再発診断に有用な血液や尿中マーカーに乏しい。本研究では、血液や尿沈渣DNA中に含まれるがん細胞由来の遺伝子変異検出における"再発診断バイオマーカー"としての臨床的妥当性を検証した。
未治療あるいは手術後2年以内の非転移性膀胱癌症例32例を登録した。次世代シークエンサーを用いて症例毎の遺伝子変異を検出した。治療前後や術後定期検査時の計230ポイントで採血・採尿を行い、血漿および尿沈渣DNA中の変異アリル頻度(Variant allele frequency, VAF)をDigital PCR(dPCR)により測定し、その動態をモニタリングした。
観察期間の中央値は516日(30-733日)であった。腫瘍組織の遺伝子変異解析により32例中30例(93.8%)でモニタリング可能な体細胞変異を検出した。1例あたりのモニタリングする体細胞変異数は平均2.3個(1-4)であった。尿沈渣DNAの平均VAFは、再発例で16.7%(0-72.3%, n = 51)、無再発例で0.035%(0-0.87%, n = 196, p < 0.001)であった。尿路再発を生じた7例中5例では臨床的再発診断に先行して尿沈渣DNAのVAFが1%以上に上昇し、その先行期間の中央値は210日(0-441日)であった。尿路再発を生じなかった残り23例はいずれも尿沈渣DNAのVAFは1%以下で経過した。尿沈渣DNA中のVAFモニタリングを施行した30例中25例(83.3%)で、早期再発予測、治療効果判定、無再発確証のうち1つ以上の臨床的妥当性を示した。
膀胱癌は再発率が高い一方、各ガイドラインでも術後フォローアップの適応に関するエビデンスレベルが低いのが現状である。今後、本手法を実臨床に応用できれば、再発リスクを定量的に評価した上で、追加治療適応症例の選定や、過剰な膀胱鏡検査の省略につながる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

次世代シークエンサーを用いた症例毎の遺伝子変異検出や、計230タイムポイント、460の血液および尿検体を用いたDigital PCR実験を終了し、データを統計学的に解析した。本研究により、”尿沈渣DNAを用いた膀胱癌再発診断バイオマーカー”として、再発の早期予測、治療効果の定量的評価、無再発の確証が得られることを示した。今までに研究成果を論文化し、国内外の学会にて研究成果を報告した。また、本研究に用いた手法について特許化した。

今後の研究の推進方策

本研究における"尿DNA中の変異遺伝子の検出"技術については特許化した。今後実臨床への応用を目指し、本技術を用いた前向き観察研究を立案している。本技術により最もメリットが得られるポイントとして以下の2点を検討している。
術前後の尿沈渣DNA中の変異遺伝子の変異アリル頻度(Variant allele frequency, VAF)の動態を評価し、再発リスクを定量的に評価する。①再発高リスク症例(術後尿沈渣DNA中に腫瘍由来の変異遺伝子のVAFが1%以上で持続的に検出される症例)に対しては、BCG膀胱内注入療法等の追加治療を適応し、②再発低リスク症例(術後尿沈渣DNA中の腫瘍由来変異遺伝子のVAFが1%以下に低下する症例)に対しては、不要な侵襲的な検査である膀胱鏡検査を必要以上に行わないことを検討している。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 学会発表 (3件) 産業財産権 (1件)

  • [学会発表] The clinical validity of urinary pellet DNA monitoring of recurrent bladder cancer2023

    • 著者名/発表者名
      阿部 正和
    • 学会等名
      American Association for Cancer Research 2023 Annual Meeting
  • [学会発表] The clinical validity of urinary pellet DNA monitoring of recurrent bladder cancer2023

    • 著者名/発表者名
      阿部 正和
    • 学会等名
      日本泌尿器科学会総会
  • [学会発表] Clinical validity of plasma and urinary pellet DNA monitoring for the diagnosis of recurrent bladder cancer2022

    • 著者名/発表者名
      阿部 正和
    • 学会等名
      日本癌学会学術総会
  • [産業財産権] 膀胱癌に関連した変異DNAの分析方法、並びにそのためのデジタルPCR用プライマー及びプローブ2022

    • 発明者名
      西塚 哲、阿部 正和
    • 権利者名
      西塚 哲、阿部 正和
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      6544783

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公開日: 2023-12-25  

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