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2022 年度 実施状況報告書

成長発育期続発性骨粗鬆症治療におけるSiglec-15抗体薬の作用機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K10282
研究機関松本歯科大学

研究代表者

中村 美どり  松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (90278177)

研究分担者 中村 浩志  松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (00278178)
小出 雅則  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617)
中道 裕子  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20350829)
宇田川 信之  松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
大須賀 直人  松本歯科大学, 歯学部, 教授 (80247535)
山下 照仁  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨代謝カップリング / Siglec-15 / 続発性骨粗鬆症 / RANKL / OPG / PTH
研究実績の概要

骨組織は、吸収と形成による代謝共役が行われている動的器官である。骨吸収と骨形成の量は、小児のような成長期においては、骨形成が骨吸収活性を凌駕するが、古い骨は新しい骨に改造(リモデリング)される。慢性疾患の小児は、治療に使用される薬剤(グルココルチコイド等)により、骨強度の低下が惹起される。本研究では、小児および青年の続発性骨粗鬆症に対して、骨吸収を抑制しながら骨形成を促進する新しい治療薬を開発することを目的として、破骨細胞への分化と機能を促進する免疫受容体であるSiglec-15の作用メカニズムを解析する。Siglec-15は、破骨細胞に強く発現し、骨芽細胞には発現が認められないにも拘らず、その中和抗体は骨芽細胞分化を強く促進する。我々は、Siglec-15中和抗体の効果について骨粗鬆症モデル動物を用いて検討した。まず、Siglec-15抗体を正常マウスおよび骨粗鬆症を呈するオステオプロテゲリン(OPG)遺伝子欠損マウスに毎週1回投与した。30日目の骨組織を観察したところ、正常マウスにおける骨量増加作用およびOPG欠損マウスにおける骨粗鬆化の改善傾向が認められた。さらに、骨粗鬆症モデルラット(OVX)を用いて、Siglec-15中和抗体の効果について検討した。副甲状腺ホルモン(PTH)による治療後のフォローアップ薬としてのSiglec-15中和抗体(32A1)の有効性をアレンドロネート(ALN)の有効性と比較した。骨代謝回転に対する PTH の有益な効果は、治療中止から 8 週間後に消失した。Siglec-15中和抗体を4週間に1回、8週間投与すると、PTHからSiglec-15中和抗体に治療を切り替えた際の骨吸収と骨形成は抑制され、BMDと骨強度を維持した。以上の実験結果から、骨粗鬆症モデル動物において、抗 Siglec-15 抗体の効果が有用であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Siglec-15抗体の投与実験(正常マウスおよびオステオプロテゲリン(OPG)遺伝子欠損マウス、卵巣摘出ラット)による骨量増加作用および骨粗鬆化の改善傾向が認められた。

今後の研究の推進方策

1 Siglec-15抗体の石灰化に対する作用メカニズムの解析:細胞培養系を用いて、Siglec-15抗体の石灰化に対する作用を検討する。
2 顎骨壊死や抜歯窩治癒不全モデルマウスに対するSiglec-15抗体の作用の解析:ビスホスホネート静脈大量投与と口腔細菌投与によって作製したマウス顎骨壊死モデルや抜歯窩治癒不全モデルに対して、Siglec-15抗体を投与する。
3 妊娠マウスおよび若齢マウスへのSiglec-15抗体投与による骨代謝カップリング機構の解析:成長期の骨粗鬆症に対するSiglec-15抗体の作用を検討するために、OPG欠損妊娠マウスにSiglec-15抗体投与を行い、生まれてきた子マウス骨代謝カップリングについて解析する。
4 破骨細胞からの骨形成を促進するRANKLリバースシグナルの全容解明:歯科矯正学的なメカニカルストレス負荷、各種レーザー照射、Siglec-15抗体などの薬剤を処理した場合の破骨細胞に発現するRANKエクソソームの発現について、細胞培養系を用いて解析する。

次年度使用額が生じた理由

次年度使用額3581円は、消耗品購入予定品目の納入遅延である。次年度の実験において消耗品購入費用として使用する。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] 歯周病と骨粗鬆症.2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之,田口 明,中村美どり
    • 雑誌名

      診断と治療

      巻: 110 ページ: 1165-1171

  • [雑誌論文] Inhibitor of protein kinase N3 suppresses excessive bone resorption in ovariectomized mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Uehara S, Mukai H, Yamashita T, Koide M, Murakami K, Udagawa N, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      J Bone Miner Metab

      巻: 40 ページ: 251-261

    • DOI

      10.1007/s00774-021-01296-1.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evidence for the major contribution of remodeling-based bone formation in sclerostin-deficient mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Koide M, Yamashita T, Nakamura K, Yasuda H, Udagawa N, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      Bone

      巻: 160 ページ: 116401

    • DOI

      10.1016/j.bone.2022.116401.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Positive and negative regulators of sclerostin expression.2022

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto R, Koide M, Udagawa N, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 23 ページ: 4895

    • DOI

      10.3390/ijms23094895.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of anti-Siglec-15 antibody and its potency for treating osteoporosis and as follow-up treatment after parathyroid hormone use.2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuda E, Fukuda C, Okada A, Karibe T, Hiruma Y, Takagi N, Isumi Y, Yamamoto T, Hasegawa T, Uehara S, Koide M, Udagawa N, Amizuka N, Kumakura S
    • 雑誌名

      Bone

      巻: 155 ページ: 116241

    • DOI

      10.1016/j.bone.2021.116241.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Angiotensin II induces aortic rupture and dissection in osteoprotegerin-deficient mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuruda T, Yamashita A, Otsu M, Koide M, Nakamichi Y, Sekita-Hatakeyama Y, Hatakeyama K, Funamoto T, Chosa E, Asada Y, Udagawa N, Kato J, Kitamura K
    • 雑誌名

      Am Heart Assoc

      巻: 11 ページ: e025336

    • DOI

      10.1161/JAHA.122.025336.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 松本歯科大学歯学部におけるインプラント埋入実習の学習効果に関する検討.2022

    • 著者名/発表者名
      冨士岳志,樋口大輔,齋藤安奈,宇田川信之,蓜島弘之
    • 雑誌名

      日本歯科医学教育学会雑誌

      巻: 38 ページ: 148-157

  • [雑誌論文] 炭酸アパタイト系骨補填材によりサイナスリフトおよび歯槽骨造成を行った症例の組織学的観察.2022

    • 著者名/発表者名
      成瀬啓一,樋口大輔,宇田川信之,矢島安朝
    • 雑誌名

      日本口腔インプラント学会誌

      巻: 35 ページ: 29-33

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 下顎小臼歯部にみられた過剰歯の1例2022

    • 著者名/発表者名
      加藤那奈,宮尾琴音,中村浩志,中村美どり,松田厚子,森山敬太,正村正仁,大須賀直人
    • 雑誌名

      小児歯科学雑誌

      巻: 60 ページ: 122-128

    • 査読あり
  • [学会発表] シアル酸受容体タンパク質Siglec-15 中和抗体の破骨細胞と骨芽細胞に対する作用2022

    • 著者名/発表者名
      中村美どり,宇田川信之,小出雅則,上原俊介,山下照仁,小林泰浩
    • 学会等名
      歯科基礎学会学術大会(第64回)
  • [学会発表] 「糖鎖認識分子による炎症制御と組織再生」 Siglec-15は破骨細胞分化・骨吸収機能および骨芽細胞分化に重要な役割を果たす2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之,中村美どり,小出雅則,小林シア泰浩
    • 学会等名
      歯科基礎学会学術大会(第64回)
    • 招待講演
  • [学会発表] Siglec-15は破骨細胞分化・機能と骨芽細胞分化に重要な役割を果たす2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之, 中村美どり, 小出雅則, 上原俊介, 山下照仁, 中道裕子, 小林泰浩
    • 学会等名
      日本骨免疫学会(第7回)
  • [学会発表] ビタミンDの骨組織における役割とは?2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之
    • 学会等名
      日本骨免疫学会ウインタースクール(第6回)
    • 招待講演
  • [学会発表] 歯科臨床最前線 「骨増生&骨を科学する」 骨は生きている -骨吸収と骨形成のカップリング機構-2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之
    • 学会等名
      日本顎咬合学会学術大会・6支部学術大会[合同開催](第40回)
    • 招待講演
  • [学会発表] 「臨床と基礎から考える咬合 -「力と骨」の観点から-」 歯周組織で力の伝達を考える場合の「骨細胞」の役割2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之
    • 学会等名
      Dentistry, Quo Vadis? (第23回)
    • 招待講演
  • [学会発表] 「歯科再生医療の最前線」骨はダイナミックに躍動している!2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川信之
    • 学会等名
      日本歯科産業学会 (第37回)
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨芽細胞・骨細胞のビタミンD受容体(VDR)は、in vivoにおいても活性型ビタミンD による骨吸収促進作用に不可欠である2022

    • 著者名/発表者名
      中道裕子,森智紀,宇田川信之
    • 学会等名
      日本骨免疫学会ウインタースクール
  • [学会発表] 食物アレルギー性腸炎併発骨量減少におけるIL-4の役割の解析2022

    • 著者名/発表者名
      玉井雅人,宇野智,山田悟生,中村翔太郎,曽我皓平,中道裕子,小出雅則,高野智弘,宇田川信之,清野宏,八村敏志,足立(中嶋)はるよ
    • 学会等名
      日本農芸化学会 2022年度大会
  • [学会発表] 老化間葉系幹細胞はDkk1を分泌し骨芽細胞分化を抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      老化間葉系幹細胞はDkk1を分泌し骨芽細胞分化を抑制する
    • 学会等名
      日本骨免疫学会 (第7回)
  • [学会発表] スクレロスチン遺伝子欠損マウスの骨形成には、主にリモデリングベースの骨形成が寄与する2022

    • 著者名/発表者名
      小出雅則,山下照仁,保田尚孝,宇田川信之,小林泰浩
    • 学会等名
      日本骨代謝学会学術集会 (第40回)
  • [学会発表] エピジェネティック制御因子G9aによる破骨細胞分化・機能制御2022

    • 著者名/発表者名
      小松浩一郎,出野尚,中島和久,小林泰浩,宇田川信之,山下照仁,二藤彰
    • 学会等名
      日本骨代謝学会学術集会 (第40回)
  • [学会発表] The vitamin D receptor in osteoblastic cells is crucial for the proresorptive activity, hypercalcemia, and soft tissue calcification, induced by 1α,25(OH)2D32022

    • 著者名/発表者名
      Yuko Nakamichi, Tomoki Mori, Hisataka Yasuda, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa
    • 学会等名
      Vitamin D Workshop (24th)
    • 国際学会
  • [学会発表] マクロファージはLepR陽性細胞を活性化し骨再生を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      何治鋒,溝口利英,平賀徹,中道裕子,山下照仁,小出雅則,宇田川信之,小林泰浩
    • 学会等名
      歯科基礎学会学術大会 (第64回)
  • [学会発表] 骨芽細胞分化における細胞老化の影響2022

    • 著者名/発表者名
      松井龍一,上原俊介,宇田川信之,小林泰浩
    • 学会等名
      歯科基礎学会学術大会 (第64回)

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公開日: 2023-12-25  

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