研究課題
薬物代謝酵素シトクロムP450（CYP3A4）は臨床で使用される医薬品の50%以上の代謝反応に寄与するため、患者における治療効果の獲得や副作用発現に大きく影響する。CYP3A4活性は数十倍の個人差が存在することが明らかとなっているほか、誘導薬や阻害薬の併用などの影響も受けるため、それらを考慮した投与量設計が重要となる。これまでに様々なバイオマーカー候補化合物(4β-ヒドロキシコレステロール、6β-ヒドロキシコルチゾール、1β-ヒドロキシデオキシコール酸など)が報告されているが、いずれのバイオマーカーが血中薬物濃度とのより強い相関を示すか明らかとなっていない。本研究では非侵襲的なCYP3A4活性予測法の開発と血中薬物濃度との関連性から見いだされる投与量設計法の開発を目指した。はじめにLC-MS/MS条件、検体の前処理方法などを検討し、尿中内因性CYP3A4バイオマーカーである6β-ヒドロキシコルチゾール、1β-ヒドロキシデオキシコール酸ならびにそれらの基質化合物の一斉定量系を構築した。本測定系を利用して健常人の尿中バイオマーカー濃度を測定したところいずれも検量線範囲内に収まることが確認され、臨床研究につなげる有益な情報が得られた。次いで、レンバチニブやタクロリムスなどCYP3A4基質薬物を服用している患者における血中薬物濃度と尿中内因性CYP3A4バイオマーカー量との関連を評価するためしたが、患者ごとや採血・採尿日ごとのばらつきが認められ、各バイオマーカー候補化合物を実臨床へ応用するための課題が見出された。
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Yakugaku Zasshi
巻: 7 ページ: -
Biological and Pharmaceutical Bulletin
巻: 46 ページ: 455～463
10.1248/bpb.b22-00840
The Tohoku Journal of Experimental Medicine
巻: 260 ページ: 29～34
10.1620/tjem.2023.J016
