In silico解析を活用した球脊髄性筋萎縮症の骨格筋病態の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15705
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 飯田 円 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40815437)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / in silico解析 / 治療薬開発 / 骨格筋病態 / 細胞モデル / マウスモデル

研究実績の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は成人男性のみに発症する進行性の遺伝性神経筋疾患である。本研究課題では、in silico解析を活用してSBMAの骨格筋病態の解明を目標とした。GEOで公開されている遺伝子発現解析情報を利用して、iPS細胞由来運動ニューロン、SBMAマウスモデル骨格筋およびSBMA筋細胞モデルにおいてコントロールと比較してFDR<0.1で2倍以上上昇もしくは0.5倍以下に低下している遺伝子を抽出した。その中で上位150位、下位150位の遺伝子をLibrary of Integrated Network-based Cellular Signatures（LINCS）データベースに入力して、SBMAの病態と負の相関を呈する遺伝子変化をもたらす薬剤およびその作用機序をそれぞれ抽出した。そして上記3つのSBMAモデルのデータにおいて共通して抽出された薬剤の作用機序を６つ同定した。
データベースを参考にして、SBMA病態を改善すると期待される薬剤を8つ選定しSBMA筋細胞モデルに投与した。細胞のviabilityを測定したところ、うち3剤で濃度依存性に細胞のviablityが上昇することが確認された。さらに細胞毒性を測定したところ、うち2剤で細胞毒性の抑制効果をみとめた。これら2剤は既存薬でありドラッグリポジショニングの可能性が期待された。うち1剤の作用機序は、SBMAの既知の病態を標的としており今後SBMAマウスモデルに対する効果を確認していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Autoantibodies Against Dihydrolipoamide S-Acetyltransferase in Immune-Mediated Neuropathies (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukami Yuki、Iijima Masahiro、Koike Haruki、Yagi Satoru、Furukawa Soma、Mouri Naohiro、Ouchida Jun、Murakami Ayuka、Iida Madoka、Yokoi Satoshi、Hashizume Atsushi、Iguchi Yohei、Imagama Shiro、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Neurology Neuroimmunology &amp; Neuroinflammation 巻: 11 ページ: e200224
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000200199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulation of Aldh1a2 underlies motor neuron degeneration in spinal muscular atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Mayumi、Sahashi Kentaro、Tsujikawa Koyo、Takeda Jun-ichi、Hirunagi Tomoki、Iida Madoka、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 194 ページ: 58～65
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise attenuates polyglutamine‐mediated neuromuscular degeneration in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirunagi Tomoki、Nakatsuji Hideaki、Sahashi Kentaro、Yamamoto Mikiyasu、Iida Madoka、Tohnai Genki、Kondo Naohide、Yamada Shinichiro、Murakami Ayuka、Noda Seiya、Adachi Hiroaki、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 15 ページ: 159～172
  • DOI: 10.1002/jcsm.13344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single cell analysis reveals oligodendrocyte heterogeneity in spinal and bulbar muscular atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: 飯田 円
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会