ポリグルタミン病における神経変性の超早期病態解明と核酸医薬開発

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15706
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 蛭薙 智紀 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (00927527)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 超早期病態 / シナプス関連遺伝子 / 核酸医薬

研究成果の概要

本研究により、球脊髄性筋萎縮症 (SBMA) モデルマウスの運動ニューロンでは、新生仔期より変異アンドロゲン受容体 (AR) の核内集積が生じ、また転写抑制因子Restにより調節されるシナプス関連遺伝子の発現上昇によるニューロンの過興奮がみられることが明らかとなった。またこれらの現象は変異ARがRestのアイソフォームを変化させることにより生じており、新生仔マウス脳室内に変異ARを減少させるアンチセンス核酸 (ASO)や、Restのスプライシングを制御するASOを投与することで、これらの転写障害が改善し、ニューロンの興奮が緩和され、疾患表現型が改善することを明らかとした。

自由記述の分野

神経内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、晩発性の疾患であるSBMAにおいても、新生仔期といった超早期に後の神経変性につながる運動ニューロンの過活動が生じていることを明らかとした点、および同時期のASOを用いた治療可能性を示した点で意義がある。また、発達段階における短期間の治療により、成人期以降の神経症状を緩和させるといった本研究で得られたproof of conceptは、SBMAなどのポリグルタミン病だけではなく、他の神経変性疾患にも応用可能であり、これまで根治的な治療法が開発されていない難治性神経疾患に対する、新たな治療戦略につながることが期待される。