局所効果が全身へ波及する無機ナノ粒子併用免疫放射線治療戦略

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15845
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 窪田 光 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60824208)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 金属ナノ粒子 / 放射線治療 / 免疫チェックポイント阻害剤 / アブスコパル効果 / 免疫放射線治療

研究実績の概要

近年、免疫チェックポイント阻害剤と放射線治療との併用への期待は大きく、臨床でも免疫放射線治療が確立しつつあるものの、さらなる新規治療開発が期待される。我々は免疫放射線治療の抗腫瘍効果増強を目指して、過酸化チタンナノ粒子（TiOxNPs）に注目した。TiOxNPsは放射線照射により大量のROS を発生させ、最終的に照射局所における腫瘍細胞の免疫原性を増強し、さらに腫瘍特異的細胞傷害性T細胞の活性化をもたらす。このような免疫学的変化は照射局所のみでなく全身的な抗腫瘍効果（いわゆるアブスコパル効果）を増強することが可能ではないかと考えた。つまり、放射線治療とTiOxNPsにICIと併用することで、照射局所のみでなく、全身的なアブスコパル効果を誘導する新規免疫放射線治療戦略を確立することが本研究の目的である。すでに我々はTiOxNPs、放射線治療、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果をin vivoで確認した。これら3者併用療法により著名な抗腫瘍効果が得られる事がわかった。興味深いことに、抗CD8抗体を併用すると、この抗腫瘍効果が減弱する事も同時に確認された。つまり、腫瘍局所に浸潤したCD8の活性化がこの反応には重要である事が示された。また、照射局所の腫瘍免疫状態の変化を免疫染色で確認した。免疫染色では、放射線治療および過酸化チタンナノ粒子の併用により腫瘍組織においてPDL1発現増強等が認められ、免疫チェックポイント阻害剤の効果がより増強することが期待できる結果を得た。さらに我々はin vivoにおいて、3者併用療法による二次リンパ組織における免疫状態の変化をとらえつつある。これにより全身へ治療効果が波及する無機ナノ粒子併用免疫放射線治療戦略が確立する可能性が示唆されつつある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在、本研究課題は概ね順調に進展している。In vivoでの過酸化チタンナノ粒子、放射線治療、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果に関しては一定の実験結果が得られている。また、腫瘍組織における免疫状態の変化は免疫染色で明らかになりつつある。放射線治療と過酸化チタンナノ粒子の併用により、in vivoでの腫瘍組織免疫染色でPDL1やケモカインの増強が確認され、仮定していた免疫状態の変化が得られている。全身への効果波及に向け、さらなる免疫状態変化のモニタリングを目的としてTCRレパトア解析を確認中である。

今後の研究の推進方策

In vivoでは、照射局所における過酸化チタンナノ粒子、放射線治療、免疫チェックポイント阻害剤の3者併用療法による抗腫瘍効果は確認できているものの、照射野外病変における抗腫瘍効果の確認は今後検討していく。ただし、照射前後の腫瘍を移植するタイミングなど様々な課題を有しているため、今後文献調査が必要ではあるが、実験プロトコールを作成後には実験を開始できる状況である。
本研究における3者併用療法による抗腫瘍効果には腫瘍組織におけるCD8陽性T細胞が重要であることは明らかになっており、過去の文献からもその重要性は明らかである。さらなるCD8陽性T細胞の状態をモニタリングするためTCRレパトア解析が重要となってくるる。さらに照射局所のみでなく、腫瘍免疫サイクルの一部を担う二次リンパ組織での免疫状態の変化を捉える事が必要であり、蛍光免疫染色により検討していく。
研究推進のため本分野に精通した神戸大学放射線腫瘍科の研究者にも協力、助言を依頼する。

次年度使用額が生じた理由

次年度使用額が245,108円となっている。新型コロナ流行の影響もあり、当初予定していた学会参加が困難な状況が続いていたことで、研究成果報告のための学会発表に要する旅費・学会参加費が本年度に使用できなかった。徐々に新型コロナの影響は正常化されてきており、次年度には使用が可能となる。また、実験に必要な研究用試薬などの供給の遅れなども影響し、昨年度の研究試薬使用額が予定とは異なるが、文献調査、実験プロトコールの最適化や各種予備実験を優先して行っており、今後供給次第実験が可能となる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Income and Employment of Patients at the Start of and During Follow-up After Palliative Radiation Therapy for Bone Metastasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirato H,Harada H,Iwasaki Y,Notsu A,Yamada K,Uezono H,Koide Y,Wada H,Kubota H,Shikama N,Yamazaki T,Ito K,Heianna J,Okada Y,Tonari A,Takahashi S,Kosugi T,Ejima Y,Katoh N,Yoshida K,Komiyama T,Uchida N,Miwa M,Watanabe M,Nagakura H,Saito T,Ikeda H,Asakawa I,Seiichiro T,Takahashi T,Shigematsu N
  • 雑誌名: Advances in Radiation Oncology 巻: 8 ページ: 101205～101205
  • DOI: 10.1016/j.adro.2023.101205
• [雑誌論文] Prognostic Value of Radiomics Analysis of Skeletal Muscle After Radical Irradiation of Esophageal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: IWASHITA KAZUMA、KUBOTA HIKARU、NISHIOKA RIKU、EMOTO YUKI、KAWAHARA DAISUKE、ISHIHARA TAKEAKI、MIYAWAKI DAISUKE、NISHIBUCHI IKUNO、NAGATA YASUSHI、SASAKI RYOHEI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 ページ: 1749～1760
  • DOI: 10.21873/anticanres.16328
• [雑誌論文] HDR-brachytherapy for accelerated partial breast irradiation: Long-term experience from a Japanese institution (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K、Kotsuma T、Takaoka Y、Tamenaga S、Yamazaki H、Nose T、Murakami N、Inaba K、Akiyama H、Masui K、Takenaka T、Kubota H、Tselis N、Masuda N、Yasojima H、Takeda M、Mano M、Nakamura S、Utsunomiya K、Tanigawa N、Tanaka E
  • 雑誌名: Journal of Contemporary Brachytherapy 巻: 15 ページ: 1～8
  • DOI: 10.5114/jcb.2023.125579
• [雑誌論文] Incidence of and risk factors for non-hematologic toxicity with combined radiotherapy and CDK4/6 inhibitors in metastatic breast cancer using dose-volume parameters analysis: a multicenter cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Terufumi、Shikama Naoto、Imano Nobuki、Kubota Hikaru、Kosugi Takashi、Sekii Shuhei、Harada Hideyuki、Yamada Kazunari、Naoi Yutaka、Miyazawa Kazunari、Hirano Yasuhiro、Wada Yuki、Tonari Ayako、Saito Tetsuo、Uchida Nobue、Araki Norio、Nakamura Naoki
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 30 ページ: 282～292
  • DOI: 10.1007/s12282-022-01422-5
• [雑誌論文] CT-based image-guided brachytherapy in uterine cervical cancer: Effect of tumor dose and volume on local control (2022)
  • 著者名/発表者名: Uezono Haruka、Tsujino Kayoko、Inoue Yuko、Kajihara Akifumi、Marudai Mitsuru、Bessho Ryosuke、Sekii Shuhei、Kubota Hikaru、Yamaguchi Satoshi、Ota Yosuke
  • 雑誌名: Brachytherapy 巻: 21 ページ: 814～822
  • DOI: 10.1016/j.brachy.2022.08.012
• [学会発表] 脱分化型脂肪肉腫に対する粒子線治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田光、出水祐介、美馬正幸、福光延吉、鈴木毅、ノル・シャズリナ、高端大希、朴成哲、松尾圭朗、寺嶋千貴、徳丸直郎、沖本智昭、副島俊典
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
• [学会発表] 腎癌骨転移に対する放射線治療とゾレドロン酸併用療法による局所制御効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田 光、原田 英幸、鹿間 直人、斉藤 哲雄、和田 仁、早川 和重、野崎 美和子、山田 和成、内田 伸恵、永倉 久泰、中村 直樹
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 脱分化型脂肪肉腫に対する粒子線治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田光、出水祐介、美馬正幸、福光延吉、ノル・シャズリナ、高端大希、朴成哲、松尾圭朗、寺嶋千貴、徳丸直郎、沖本智昭、副島俊典
  • 学会等名: 第6回日本サルコーマ治療研究学会学術集会