低分子化合物スクリーニングによるパーキンソン病治療薬開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390232
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90216771)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: α-シヌクレイン / HTS / パーキンソン病 / 疾患モデルマウス

研究概要

α-synuclein(alpha-syn)の産生を低下させる低分子化合物のスクリーニングを行い、のalpha-synの発現を低下させる化合物を複数得た。得られた化合物の作用機序として、ある転写因子が標的となることが明らかとなった。
化合物の有用性の検証のためパーキンソン病を再現するモデル動物としてalpha -synトランスジェニックマウスに対して酸化ストレスを遺伝的に負荷した新しいモデルマウスの樹立を行った。このマウスでは不溶性のalpha –synが増加している結果を得たことから、孤発性パーキンソン病の一部の病態を反映している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Design, evaluation and screening methods for efficient targeted mutagenesis with TALENs in medaka. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ansai S, Inohaya K, Yoshiura Y, Schartl M, Uemura N, Takahashi R, Kinoshita M.
  • 雑誌名: Dev. Growth Differ. 巻: 56 ページ: 98-107
  • DOI: 10.1111/dgd.12104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jan-Feb)XIAP immunoreactivity in glial and neuronal cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy.Clin Neuropathol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Y, Ito H, Ihara M, Takahashi R
  • 雑誌名: Clin Neuropathol. 巻: 33 ページ: 76-83
  • DOI: 10.5414/NP300610.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Wnt/β-catenin signaling in the development of neuropathic pain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itokazu T, Hayano Y, Takahashi R, Yamashita T
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 79 ページ: 34-40
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.12.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transglutaminase 2 accelerates neuroinflammation in amyotrophic lateral sclerosis through interaction with misfolded superoxide dismutase 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oono M, Okado-Matsumoto A, Shodai A, Ido A, Ohta Y, Abe K, Ayaki T, Ito H, Takahashi R, Taniguchi N, Urushitani M
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 128 ページ: 403-418
  • DOI: 10.1111/jnc.12441.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Alzheimer's disease with iPSCs reveals stress phenotypes associated with intracellular Aβ and differential drug responsiveness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Asai M, Tsukita K, Kutoku Y, Ohsawa Y, Sunada Y, Imamura K, Egawa N,Takahashi R, Iwata N, Yamanaka S, Inoue H, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 12 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 9 ページ: 1316-1325
  • DOI: S0014-5793(13)00192-0. 10.1016/j.febslet.2013.02.046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant assembly of RNA-recognition motif 1 links to pathogenic conversion of TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43) (2013)
  • 著者名/発表者名: Shodai A, Morimura T, Ido A, Uchida T, Ayaki T, Takahashi R, Kitazawa S, Suzuki S, Shirouzu M, Kigawa T, Muto Y, Yokoyama S, Takahashi R, Kitahara R, Ito H, Fujiwara N, Urushitani M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 14886-14905
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.451849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 ページ: 1371-1382
  • DOI: 10.1093/brain/awt029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel styryl benzimidazole derivatives as probes for imaging of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Ono M, Yoshimura M, Kimura H, Watanabe H, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 ページ: 3356-3362
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to comment on "Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa N, Kitaoka S, Tsukita K, Naitoh M, Takahashi R, Marchetto MC, Gage FH, Yamanaka S, Inoue H, et al
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 5 ページ: 188lr2
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3005697.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 and Parkin complementarily protect dopaminergic neurons in vertebrates. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Gavinio R, Asano T, Uemura N, Ito H, Taniguchi Y, Kobayashi Y, Maki T, Shen J, Takeda S, Uemura K, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 22 ページ: 2423-2434
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper enhances APP dimerization and promotes Aβ production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Asada M, Kubota M, Maesako M, Watanabe K, Uemura M, Kihara T,Shimohama S, Takahashi R, Kinoshita A, Uemura K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 28 ページ: 10-15
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.04.057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic overload of SEPT4, a parkin substrate that aggregates in Parkinson's disease, causes behavioral alterations but not neurodegeneration in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N, Yamakado H, Morita T, Hattori S, Takao K, Miyakawa T, Takahashi R, Kinoshita M
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optineurin suppression causes neuronal cell death via NF-κB pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akizuki M, Yamashita H, Uemura K, Maruyama H, Kawakami H, Ito H, Takahashi R.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 126 ページ: 699-704
  • DOI: 10.1111/jnc.12326.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing α-secretase activity in an Alzheimer's disease mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Lichtenthaler SF, Nishi K, Saijo S, Matsuoka T, Tomimoto H, Araki W, Takahashi R, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 ページ: 213-222
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuation of Exercise Is Necessary to Inhibit High Fat Diet-Induced β-Amyloid Deposition and Memory Deficit in Amyloid Precursor Protein Transgenic Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Iwata A, Kubota M, Watanabe K, Uemura M, Noda Y, Asada-Utsugi M, Kihara T, Takahashi R, Shimohama S, Kinoshita A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e72796
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072796.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Disulfide Isomerase P5-Immunopositive Inclusions in Patients with Alzheimer's Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honjo Y, Horibe T, Torisawa A, Ito H, Nakanishi A, Mori H, Komiya T, Takahashi R, Kawakami K.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 38 ページ: 601-609
  • DOI: 10.3233/JAD-130632.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The function of parkin: revisited. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamakado H, Takahashi R.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 28 ページ: 1936-1936
  • DOI: 10.1002/mds.25711.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic correction will be a standard method for the patient-derived ips cell research? (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Yamakado H.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 28 ページ: 1935-1935
  • DOI: 10.1002/mds.25710.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Novel (123)I-Labeled Pyridyl Benzofuran Derivatives for SPECT Imaging of β-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Cheng Y, Kimura H, Watanabe H, Matsumura K, Yoshimura M, Iikuni S, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e74104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074104.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chicken DT40 cell line lacking DJ-1, the gene responsible for familial Parkinson's disease, displays mitochondrial dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minakawa EN, Yamakado H, Tanaka A, Uemura K, Takeda S, Takahashi R.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 77 ページ: 228-233
  • DOI: S0168-0102(13)00203-4. 10.1016/j.neures.2013.09.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the Pathogenetic Mechanisms underlying Parkinson's Disease in Medaka Fish. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Uemura N, Yamakado H, Takeda S, Takahashi R
  • 雑誌名: J Parkinsons Dis. 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tricornered/NDR kinase signaling mediates PINK1-directed mitochondrial quality control and tissue maintenance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Sawada T, Shiba K, Liu S, Kanao T, Takahashi R, Hattori N, Imai Y, Lu B
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 27 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1101/gad.203406.112.
  • 査読あり
• [学会発表] Fish model of Parkinson's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: Swiss-Kyoto Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20131121-20131122
  • 招待講演
• [学会発表] Viable Gaucher's disease model of medaka fish completely deficienct in glucocerebrosidase activity developed alpha-synuclein aggregation in the brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Tomoko Fujiwara-Ishikawa, Masato Kinoshita, Masato Koike, Hideaki Matsui, Hodaka Yamakado, Kengo Uemura, Yasuo Uchiyama, Takeshi Todo, Shun-ichi Takeda, Ryosuke Takahashi.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: SanDiego
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] Exploring the molecular mechanism underlying Parkinson's diease with genetic medaka models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20131106-20131106
  • 招待講演
• [学会発表] α-Synucleinの発現量の調節を標的とするパーキンソン病治療薬剤のスクリーニング (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅野剛史、山門穂高、高橋良輔
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] Parkinson's disease by modifying α-synuclein expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hodaka Yamakado, Takeshi Asano, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: The MDS 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 20130616-20130620
• [学会発表] PINK1とParkinは脊椎動物において相補的にミトコンドリアを保護する (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅野剛史, 松井秀彰, Robert Gavinio, 上村紀人, 伊東秀文, 谷口 善仁, Jie Shen, 武田俊一, 植村健吾, 山門穂高, 高橋良輔
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-14
• [図書] 細胞死研究の今-疾患との関わり、創薬に,創薬に向けてのアプローチ- (2013)
  • 著者名/発表者名: 守村敏史，高橋良輔，漆谷 真
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルドゥ
• [備考] 京都大学医学研究科臨床神経学
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~neurology/