循環調節ペプチドネットワークへの新たな介入戦略の検証とその肺高血圧治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590123
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 江本 憲昭 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30294218)
• キーワード: エンドセリン / エンドセリン変換酵素 / ブラジキニン / 肺高血圧症 / 遺伝子欠損マウス

研究概要

本研究では、循環調節ペプチドを包括的に制御する治療アプローチを、エンドセリン変換酵素阻害をモデルとして検証することを目的とした。
当該年度は、肺動脈性肺高血圧症の新たなマウスモデルを確立し、またエンドセリン変換酵素遺伝子欠損マウスを用いた肺高血圧症におけるエンドセリン変換酵素阻害の可能性について検証した。
肺動脈性肺高血圧症のマウスモデルはこれまでは低酸素によって誘導されたものが広く使用されていたが、これはヒトの肺動脈性肺高血圧症の病態を反映していないことが問題であった。今回私たちは、VEGF受容体拮抗薬と低酸素を組み合わせ、様々なマウスの系統および週齢を検討した結果、マウスでヒトに類似したモデルを確立することに成功した。この結果は国際学会で発表されるとともに、国際一流誌に報告された。
またエンドセリン変換酵素遺伝子欠損マウスは肺高血圧症の発症に抵抗を示すことを以前に見いだしていたが、その分子メカニズムがエンドセリン変換酵素によるブラジキニンの分解抑制であることをブラジキニン受容体拮抗薬を用いて確認した。これらの成果は、国際学会で発表されるとともに、現在論文作成中である。
以上より、エンドセリン変換酵素を阻害することはエンドセリン系の活性化を抑制すると同時にブラジキニン系の活性化を引き起こすことが示され、肺高血圧症においてはエンドセリン変換酵素阻害薬が有望な治療薬になることが示唆された。昨年度の肺線維症におけるエンドセリン変換酵素阻害の有用性ともあわせ、これらの循環ペプチダーゼ阻害というアプローチは各種疾患におけるユニークな治療法を提供する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice: Potential roles of interleukin-6 and endothelin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Van Hung T, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.215.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelium derived endothelin-1 is required for normal heart function after chronic pressure overload in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heiden S, Vignon-Zellweger N, Masuda S, Yagi K, Nakayama K, Yanagisawa M, Emoto N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 0.1371/journal.pone.0088730.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Michael addition-aromatization reaction of dienylimines bearing a leaving group and its application to the preparation of thiol-selective labeling reagents capable of forming strong carbon-sulfur bonds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Aoki Y, Uno Y, Araki M, Kamatani T, Fujii D, Fujita Y, Takeda N, Ueda M, Kitagawa H, Emoto N, Mukai T, Tanaka M, Miyata O.
  • 雑誌名: J Org Chem. 巻: 78 ページ: 11433-11443
  • DOI: 10.1021/jo402002k.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycosaminoglycan Overproduction in the Aorta Increases Aortic Calcification in Murine Chronic Kidney Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Purnomo E, Emoto N, Nugrahaningsih DAA, Nakayama K, Yagi K, Heiden S, Nadanaka S, Kitagawa H, Hirata KI.
  • 雑誌名: JAHA 巻: 2 ページ: e00405
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000405.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic hyperaldosteronism in Cryptochrome null mice induces high-salt- and blood pressure-independent kidney damage in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nugrahaningsih DAA, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Purnomo E, Yagi K, Nakayama K, Doi M, Okamura H, Hirata KI.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 ページ: 202-209
  • DOI: 10.1038/hr.2013.143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Class of Drug for Pulmonary Arterial Hypertension: Can a Rho-kinase Inhibitor Break the Stagnation in Treating It? (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Emoto N.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2477-2478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Wnt5a-Ror2 signaling associated with epithelial-to-mesenchymal transition of tubular epithelial cells during renal fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li X, Yamagata K, Nishita M, Endo M, Arfian N, Rikitake Y, Emoto N, Hirata K, Tanaka Y, Minami Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 608-619
  • DOI: 10.1111/gtc.12064.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-invasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance with Whole-body Impedance Cardiography is Useful for Monitoring Patients with Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata, K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2483-2489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subsequent Shunt Closure after Targeted Medical Therapy can be an Effective Strategy for Secundum Atrial Septal Defect with Severe Pulmonary Arterial Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Okada K, Okita Y, Hirata, K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29 ページ: 282-285
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0351-0.
  • 査読あり
• [学会発表] Endothelin Receptor Antagonist and Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Emoto N.
  • 学会等名: 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure and 23rd Annual Scientific Meeting of Indonesian Heart Association
  • 発表場所: インドネシア
  • 年月日: 20140417-20140419
  • 招待講演
• [学会発表] Bradykinin Attenuated Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Hypertension through Bradykinin 2 Receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Raharjo SB, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K, Satwiko MG, Muliawan HS, Emoto N
  • 学会等名: The 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure.
  • 発表場所: インドネシア
  • 年月日: 20140417-20140419
• [学会発表] 肺高血圧症の診断および治療戦略の再構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] 96. Analysis of ET-1 system in mild and severe pulmonary arterial hypertension in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hung TV, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130909-20130911
• [学会発表] Role of Bradykinin and Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Raharjo SB, Emoto N, Yuniadi Y, Nakayama K, Harimurti GM
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130909-20130911
• [学会発表] 「肺高血圧」エンドセリンのトランスレーショナルリサーチ¬―心不全、肺高血圧から糖尿病性腎症まで―
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 日本循環器学会 第142回東海・第127回北陸合同地方会
  • 発表場所: 金沢
  • 招待講演