循環調節ペプチドネットワークへの新たな介入戦略の検証とその肺高血圧治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23590123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 江本 憲昭 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30294218)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: エンドセリン / エンドセリン変換酵素 / ブラジキニン / 肺高血圧症 / 肺線維症 / 遺伝子欠損マウス / ブラジキニンニン / ナトリウム利尿ペプチド

研究概要

本研究ではエンドセリン変換酵素（ECE）が循環ペプチド系の機能調節に関与するか否かを、病態モデルを用いて検討した。低酸素誘発性肺高血圧マウスモデルおよびブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおいて、野生型マウスと比較して、ECE遺伝子欠損マウスが病態発症を抑制したこと、またその分子メカニズムとして前者ではブラジキニン系、後者ではCGRP系の賦活化が重要であることを明らかにした。以上の結果、ECE阻害が肺高血圧症および肺線維症の発症を抑制することが期待され、ECE阻害薬が新たな治療手段となることが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice : Potential roles of interleukin-6 and endothelin (2014)
  • 著者名/発表者名: Van Hung T, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press)
• [雑誌論文] Vascular endothelium derived endothelin-1 is required for normal heart function after chronic pressure overload in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Heiden S, Vignon-Zellweger N, Masuda S, Yagi K, Nakayama K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: (in press)
• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice:Potential roles of interleukin-6 and endothelin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Van Hung T, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI.
  • 雑誌名: Life Science 巻: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelium derived endothelin-1 is required for normal heart function after chronic pressure overload in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heiden S, Vignon-Zellweger N, Masuda S, Yagi K, Nakayama K, Yanagisawa M, Emoto N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic hyperaldosteronism in Cryptochrome null mice induces high-salt- and blood pressure- independent kidney damage in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Nugrahaningsih DAA, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Purnomo E, Yagi K, Nakayama K, Doi M, Okamura H, Hirata KI.
  • 雑誌名: Hypertension Res. 巻: 37 ページ: 202-209
  • DOI: 10.1038/hr.2013.143
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-invasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance with Whole-body Impedance Cardiography is Useful for Monitoring Patients with Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata, K
  • 雑誌名: Circ J 巻: (in press)
  • NAID: 10031191768
• [雑誌論文] Endothelin-converting enzyme-1 gene ablation attenuates pulmonary fibrosis via CGRP–cAMP/EPAC1 pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Suzuki Y, Yagi K, Nakayama K, Hirata KI
  • 雑誌名: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 巻: 48 ページ: 465-476
• [雑誌論文] Michael addition-aromatization reaction of dienylimines bearing a leaving group and its application to the preparation of thiol-selective labeling reagents capable of forming strong carbon-sulfur bonds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Aoki Y, Uno Y, Araki M, Kamatani T, Fujii D, Fujita Y, Takeda N, Ueda M, Kitagawa H, Emoto N, Mukai T, Tanaka M, Miyata O.
  • 雑誌名: J Org Chem. 巻: 78 ページ: 11433-11443
  • DOI: 10.1021/jo402002k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycosaminoglycan overproduction in the aorta increases aortic calcification in murine chronic kidney disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Purnomo E, Emoto N, Nugrahaningsih DAA, Nakayama K, Yagi K, Heiden S, Nadanaka S, Kitagawa H, Hirata KI.
  • 雑誌名: J. Am. Heart Assoc. 巻: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000405
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Class of Drug for Pulmonary Arterial Hypertension: Can a Rho-kinase Inhibitor Break the Stagnation in Treating It? (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Emoto N.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2477-2478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Wnt5a-Ror2 signaling associated with epithelial-to-mesenchymal transition of tubular epithelial cells during renal fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Yamagata, K., Nishita, M., Endo, M., Arfian, N., Rikitake, Y., Emoto, N., Hirata, K., Tanaka, Y., Minami, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 608-19
  • DOI: 10.1111/gtc.12064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-invasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance with Whole-body Impedance Cardiography is Useful for Monitoring Patients with Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata, K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2483-2489
  • NAID: 10031191768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subsequent Shunt Closure after Targeted Medical Therapy can be an Effective Strategy for Secundum Atrial Septal Defect with Severe Pulmonary Arterial Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Okada K, Okita Y, Hirata, K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29 ページ: 282-285
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0351-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin-converting enzyme-1 gene ablation attenuates pulmonary fibrosis via CGRP–cAMP/EPAC1 pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Suzuki Y, Yagi K, Nakayama K, Hirata K.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 48 ページ: 465-476
  • DOI: 10.1165/rcmb.2012-0354oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of right ventricular free-wall longitudinal speckle-tracking strain for predicting long-term outcome in patients with pulmonary hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Motoji Y, Tanaka H, Fukuda Y, Ryo K, Emoto N, Kawai H, Hirata K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 756-763
  • NAID: 10031138968
  • 査読あり
• [雑誌論文] ET-1 deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusion injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Hirata KI
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425 ページ: 443-449
• [雑誌論文] Physiological relevance of hydrolysis of atrial natriuretic peptide by endothelin-converting enzyme-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Emoto E, Suzuki Y, Vignon-Zellweger N, Yagi K, Hirata KI
  • 雑誌名: Kobe J. Med. Sci 巻: 58
  • NAID: 110009591545
• [雑誌論文] Molecular Biology of Endothelin-1 in the Renal and Cardiovascular Systems (2012)
  • 著者名/発表者名: Vignon-Zellweger N, Heiden S, Miyauchi T, Emoto N
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 91 ページ: 490-500
• [雑誌論文] ET-1 from endothelial cells is required for complete angiotensin II-induced cardiac fibrosis and hypertrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Adiarto S, Heiden S, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 91 ページ: 651-657
• [雑誌論文] Differences in hemodynamic parameters and exercise capacity between patients with pulmonary arterial hypertension and chronic heart failure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio R, Tanaka H, Tsuboi Y, Kinutani H, Taniguchi Y, Shigeru M, Toh R, Miura Y, Sakai Y, Emoto N, Kawai H, Hirata K.
  • 雑誌名: J Cardiopulm Rehabil Prev. 巻: 32 ページ: 379-385
  • DOI: 10.1097/hcr.0b013e318272bc0b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological relevance of hydrolysis of atrial natriuretic peptide by endothelin-converting enzyme-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Emoto N, Suzuki Y, Vignon-Zellweger N, Yagi K, Hirata K.
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 58
  • NAID: 110009591545
  • 査読あり
• [雑誌論文] ET-1 deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusion injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 425 ページ: 443-449
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of medium-dose losartan/hydrochlorothiazide and maximal-dose angiotensin II receptor blockers in the treatment of Japanese patients with uncontrolled hypertension: the Kobe-CONNECT Study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toh R, Ishida T, Nishimura K, Nonaka H, Inoue Y, Kitagawa Y, Suematsu M, Miki T, Emoto N, Hirata K.
  • 雑誌名: Hypertension Res 巻: 35 ページ: 1080-1086
  • DOI: 10.1038/hr.2012.110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems. (2012)
  • 著者名/発表者名: Vignon-Zellweger N, Heiden S, Miyauchi T, Emoto N.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] ET-1 from endothelial cells is required for complete angiotensin II-induced cardiac fibrosis and hypertrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Adiarto S, Heiden S, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal function and blood pressure: molecular insights into the biology of endothelin-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Vignon-Zellweger N, Heiden S, Emoto N.
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 172 ページ: 18-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of right ventricular free wall speckle-tracking strain for evaluation of right ventricular performance in patients with pulmonary hypertension. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Tanaka H, Sugiyama D, Ryo K, Onishi T, Fukuya H, Nogami M, Ohno Y, Emoto N, Kawai H, Hirata K.
  • 雑誌名: J Am Soc Echocardiogr. 巻: 24 ページ: 1101-1108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of C4ST-1 and ChGn-2 expression with chondroitin sulfate chain elongation in atherosclerosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Anggraeni VY, Emoto N, Yagi K, Mayasari DS, Nakayama K, Izumikawa T, Kitagawa H, Hirata K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 406 ページ: 36-41
  • 査読あり
• [学会発表] B radykinin Attenuated Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Hypertension through Bradykinin 2 Receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Raharjo SB, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K, Satwiko MG, Muliawan HS, Emoto N
  • 学会等名: The 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure
• [学会発表] Fulton's Index was Considerably Higher in Endothelin-1 Transgenic Mice Compared to Their Littermates in Hypoxic Induced Pulmonary Arterial Hypertension but not Significantly between Gender (2014)
  • 著者名/発表者名: Satwiko MG, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K, Suzuki Y, Muliawan HS, Hirata KI, Emoto N
  • 学会等名: The 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure
• [学会発表] Endothelin Receptor Antagonist and Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Emoto N.
  • 学会等名: 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure and 23rd Annual Scientific Meeting of Indonesian Heart Association
  • 発表場所: インドネシア
  • 招待講演
• [学会発表] Bradykinin Attenuated Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Hypertension through Bradykinin 2 Receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Raharjo SB, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K, Satwiko MG, Muliawan HS, Emoto N
  • 学会等名: The 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure.
  • 発表場所: インドネシア
• [学会発表] Endothelin converting enzyme inhibition attenuates early albuminuria and late renal failure in streptozotocin induced diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Vignon-Zellweger N, Heiden S, Suzuki Y, Okano T, Miyagawa K, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
• [学会発表] Role of Bradykinin and Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Raharjo SB, Emoto N, Yuniadi Y, Nakayama K, Harimurti GM
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
• [学会発表] 肺高血圧症の診断および治療戦略の再構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 96. Analysis of ET-1 system in mild and severe pulmonary arterial hypertension in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hung TV, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of Bradykinin and Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Raharjo SB, Emoto N, Yuniadi Y, Nakayama K, Harimurti GM
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Endothelial cell-derived Endothelin-1 Knock-out Preserves Cortex Architecture after Ischemic-reperfusion Episode in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Yagi K, Nakayama K, Ali H, Mayasari DS, Purnomo E, Emoto N
  • 学会等名: 49th Congress of the European-Renal-Association/European -Dialysis-and-Transplant-Associatio n (ERA-EDTA)
• [学会発表] Deletion of Endothelin-1 from Endothelial Cell In vivo and ETAR Blocking In vitro Attenuate Fibrosis and Myofibroblast Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Emoto N, Yagi K, Nakayama K, Ali H, Hartopo AB, Nugrahaningsih DA, Yanagisawa M, Hirata KI
  • 学会等名: 49th Congress of the European-Renal-Association/European -Dialysis-and-Transplant-Associatio n (ERA-EDTA)
• [学会発表] Potentiating bradykinin pathway by genetic suppression of endothelin-converting enzyme-1 prevented hypoxic induced pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Raharjo SB, Nakayama K, Vignon-Zellweger N, Heiden S, Arfian N, Hartopo AB, Yagi K, Emoto N
  • 学会等名: ET-12: The 12th International Conference on Endothelin
• [学会発表] Endothelin converting enzyme-1 genetic inhibition prevents bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Arfian N, Nugrahaningsih DAA, Vignon-Zellweger N, Heiden S, Nakayama N, Yagi Y, Hirata KI, Emoto N
  • 学会等名: ET-12: The 12th International Conference on Endothelin
• [学会発表] Role of endothelin-converting enzyme-1 inhibition in pulmonary vein remodeling during development of secondary pulmonary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Yagi K, Nakayama K, Anggraeni VY, Ali H, Arfian N, Mayasari DS, Nugrahaningsih DAA, Purnomo E, Hirata KI
  • 学会等名: 18th Congress of Asia Pacific Society of Cardiology
• [学会発表] ENDOTHELIN CONVERTING ENZYME-1 GENETIC INHIBITION PREVENTS BLEOMYCIN-INDUCED PULMONARY FIBROSIS IN MICE (2011)
  • 著者名/発表者名: Anggoro B. Hartopo, Nur Arfian, Dwi A. A. Nugrahaningsih, Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Ken-ichi Hirata, Noriaki Emoto
  • 学会等名: The 12th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: Cambridge
• [学会発表] Potentiating Bradykinin Pathway by Genetic Suppression of Endothelin-converting Enzyme-1 Prevented Hypoxic induced Pulmonary Hypertension and Right Ventricular Hypertrophy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoko Suzuki, Sunu Budhi Raharjo, Kazuhiko Nakayama, Nicolas Vignon, Susi Heiden, Nur Arfian, Anggoro Budi Hartopo, Keiko Yagi, Noriaki Emoto
  • 学会等名: The 12th International Conference on Endothelin
  • 発表場所: Cambridge
• [学会発表] 「肺高血圧」エンドセリンのトランスレーショナルリサーチ¬―心不全、肺高血圧から糖尿病性腎症まで―
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 日本循環器学会 第142回東海・第127回北陸合同地方会
  • 発表場所: 金沢
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧症におけるエンドセリン変換酵素ー病態への関与と治療標的としての展望ー
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 招待講演
• [学会発表] エンドセリンのトランスレーショナルリサーチー分子遺伝学的研究から肺高血圧症の治療応用までー
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 第60回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 招待講演
• [学会発表] エンドセリンによる心血管リモデリングー体血管と肺血管の類似点と相違点ー
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Dissection of Pathophysiological Roles of the Endothelin System in Pulmonary Arterial Hypertension: Lessons from Genetically Mofdified Mice
  • 著者名/発表者名: 江本憲昭
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~clinical/publications/index.html