循環調節ペプチドネットワークへの新たな介入戦略の検証とその肺高血圧治療への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 江本 憲昭 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30294218)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: エンドセリン / エンドセリン変換酵素 / ブラジキニン / 肺高血圧症 / 肺線維症

研究概要

本研究ではエンドセリン変換酵素（ECE）が循環ペプチド系の機能調節に関与するか否かを、病態モデルを用いて検討した。低酸素誘発性肺高血圧マウスモデルおよびブレオマイシン誘発性肺線維症モデルにおいて、野生型マウスと比較して、ECE遺伝子欠損マウスが病態発症を抑制したこと、またその分子メカニズムとして前者ではブラジキニン系、後者ではCGRP系の賦活化が重要であることを明らかにした。以上の結果、ECE阻害が肺高血圧症および肺線維症の発症を抑制することが期待され、ECE阻害薬が新たな治療手段となることが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice : Potential roles of interleukin-6 and endothelin (2014)
  • 著者名/発表者名: Van Hung T, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press)
• [雑誌論文] Vascular endothelium derived endothelin-1 is required for normal heart function after chronic pressure overload in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Heiden S, Vignon-Zellweger N, Masuda S, Yagi K, Nakayama K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: (in press)
• [雑誌論文] Non-invasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance with Whole-body Impedance Cardiography is Useful for Monitoring Patients with Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata, K
  • 雑誌名: Circ J 巻: (in press)
• [雑誌論文] Endothelin-converting enzyme-1 gene ablation attenuates pulmonary fibrosis via CGRP–cAMP/EPAC1 pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Suzuki Y, Yagi K, Nakayama K, Hirata KI
  • 雑誌名: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 巻: 48 ページ: 465-476
• [雑誌論文] ET-1 deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusion injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Hirata KI
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425 ページ: 443-449
• [雑誌論文] Physiological relevance of hydrolysis of atrial natriuretic peptide by endothelin-converting enzyme-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Emoto E, Suzuki Y, Vignon-Zellweger N, Yagi K, Hirata KI
  • 雑誌名: Kobe J. Med. Sci 巻: 58 ページ: E12-18
• [雑誌論文] Molecular Biology of Endothelin-1 in the Renal and Cardiovascular Systems (2012)
  • 著者名/発表者名: Vignon-Zellweger N, Heiden S, Miyauchi T, Emoto N
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 91 ページ: 490-500
• [雑誌論文] ET-1 from endothelial cells is required for complete angiotensin II-induced cardiac fibrosis and hypertrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Adiarto S, Heiden S, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 91 ページ: 651-657
• [学会発表] B radykinin Attenuated Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Hypertension through Bradykinin 2 Receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Raharjo SB, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K, Satwiko MG, Muliawan HS, Emoto N
  • 学会等名: The 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure
  • 年月日: 20140000
• [学会発表] Fulton's Index was Considerably Higher in Endothelin-1 Transgenic Mice Compared to Their Littermates in Hypoxic Induced Pulmonary Arterial Hypertension but not Significantly between Gender (2014)
  • 著者名/発表者名: Satwiko MG, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K, Suzuki Y, Muliawan HS, Hirata KI, Emoto N
  • 学会等名: The 7th Asian Pacific Congress of Heart Failure
  • 年月日: 20140000
• [学会発表] Endothelin converting enzyme inhibition attenuates early albuminuria and late renal failure in streptozotocin induced diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Vignon-Zellweger N, Heiden S, Suzuki Y, Okano T, Miyagawa K, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Role of Bradykinin and Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Raharjo SB, Emoto N, Yuniadi Y, Nakayama K, Harimurti GM
  • 学会等名: ET-13: The 13th International Conference on Endothelin
  • 年月日: 20130000
• [学会発表] Endothelial cell-derived Endothelin-1 Knock-out Preserves Cortex Architecture after Ischemic-reperfusion Episode in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Yagi K, Nakayama K, Ali H, Mayasari DS, Purnomo E, Emoto N
  • 学会等名: 49th Congress of the European-Renal-Association/European -Dialysis-and-Transplant-Associatio n (ERA-EDTA)
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Deletion of Endothelin-1 from Endothelial Cell In vivo and ETAR Blocking In vitro Attenuate Fibrosis and Myofibroblast Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Emoto N, Yagi K, Nakayama K, Ali H, Hartopo AB, Nugrahaningsih DA, Yanagisawa M, Hirata KI
  • 学会等名: 49th Congress of the European-Renal-Association/European -Dialysis-and-Transplant-Associatio n (ERA-EDTA)
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Potentiating bradykinin pathway by genetic suppression of endothelin-converting enzyme-1 prevented hypoxic induced pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Raharjo SB, Nakayama K, Vignon-Zellweger N, Heiden S, Arfian N, Hartopo AB, Yagi K, Emoto N
  • 学会等名: ET-12: The 12th International Conference on Endothelin
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Endothelin converting enzyme-1 genetic inhibition prevents bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Arfian N, Nugrahaningsih DAA, Vignon-Zellweger N, Heiden S, Nakayama N, Yagi Y, Hirata KI, Emoto N
  • 学会等名: ET-12: The 12th International Conference on Endothelin
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Role of endothelin-converting enzyme-1 inhibition in pulmonary vein remodeling during development of secondary pulmonary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Yagi K, Nakayama K, Anggraeni VY, Ali H, Arfian N, Mayasari DS, Nugrahaningsih DAA, Purnomo E, Hirata KI
  • 学会等名: 18th Congress of Asia Pacific Society of Cardiology
  • 年月日: 20110000
• [備考]
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~clinical/publications/index.html