代謝性核内受容体リガンドの活性拡張による抗アルツハイマー活性の創出

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590128
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 宮地 弘幸 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20376643)
• 研究分担者: 松野 研司 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 准教授 (50433214)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: アルツハイマー / PPAR / プロピオン酸 / チアゾリジンジオン / γセクレターゼ

研究概要

抗痴呆薬創製を目指し、ガンマセクレターゼ阻害剤の探索を行った。核内受容体の一つであるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）アゴニストがガンマセクレターゼ阻害活性を示すことから、その構造活性相関を明らかにした。
さらに、光親和性標識化合物との競合実験により、新たに創製した化合物は、既知阻害剤とは異なる作用部位を有し，プレセニリン1(PS1)に結合することでアロステリックな影響を与える可能性を示唆することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of a series ofα-benzyl phenylpropanoic acid-type peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma partial agonists with improved aqueous solubility (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Oyama T, Putranto EW, Waku T, Nobusada H, Kataoka K, Matsuno K, Yashiro M, Morikawa K, Huh NH, Miyachi H
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21(8) ページ: 2319-2332
• [雑誌論文] Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta Antagonists Inhibit Hepatitis C Virus RNA Replication (2013)
  • 著者名/発表者名: Ban S, Ueda Y, Ohashi M, Matsuno K, Ikeda M, Kato N, Miyachi H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 23(17) ページ: 4774-4778
• [雑誌論文] Structure-guideddesign,synthesis and in vitro evaluation of a series of pyrazole-based fatty acid binding protein (FABP) 3 ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Beniyama Y, Matsuno K, Miyachi H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 3 ページ: 1662-1666
• [雑誌論文] Design, synthesis and in vitro evaluation of a series ofα-substituted phenylpropanoic acid PPARγagonists to further investigate the stereochemistry-activity relationship (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Nakagome I, Kasuga J, Nobusada H, Matsuno K, Makishima M, Hirono S, Hashimoto Y, Miyachi H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 20 ページ: 375-383
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Structural Analysis of Phenylpropanoic Acid-Type PPARγ-Selective Agonists : Discovery of Reversed Stereochemistry-Activity Relationship (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Oyama T, Nakagome I, Satoh M, Nishio Y, Nobusada H, Hirono S, Morikawa K, Hashimoto Y, Miyachi H
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54 ページ: 331-341
• [雑誌論文] Structure-based design, synthesis, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH)-preventive effect of phenylpropanoic acid peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α-selective agonists (2011)
  • 著者名/発表者名: Ban S, Kasuga J, Nakagome I, Nobusada H, Takayama F, Hirono S, Kawasaki H, Hashimoto Y, Miyachi H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 3183-3191