再生医療を志向した幹細胞分化を誘導する化合物の創製と脳神経変性疾患治療薬への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590136
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 芝浦工業大学 (2012-2013); 横浜薬科大学 (2011)
• 研究代表者: 須原 義智 芝浦工業大学, システム工学部, 教授 (30297171)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 脳神経幹細胞 / ニューロン / 分化誘導 / ビタミンK / 誘導体 / 合成 / メナキノン－４ / 再生医療

研究概要

我々は、失われた脳神経を再生させるという考え方に基づき、脳神経の素となる脳神経幹細胞を脳神経細胞（ニューロン）へ強力に分化させる作用をもつ低分子化合物の開発を行った。その結果、脂溶性ビタミンのひとつであるビタミンKがニューロン選択的に分化を誘導することを見出し、その側鎖部分を系統的に修飾することによって、天然のビタミンKより強い分化誘導活性をもつ化合物の創製を行うことに成功した。現在はこれらの化合物の作用機序を検討し、得られた情報を基にしてin vivoレベルで効果のある化合物の創製を目指している。

研究成果

• [雑誌論文] Menadione (vitamin K_3) is not only a catabolic product of oral phylloquinone (vitamin K_1) in the intestine but also a circulating precursor of tissue menaqunone-4 (vitamin K_2) in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: HIROTA, Y.; TSUGAWA, N.; NAKAGAWA, K.; SUHARA, Y.; UCHINO, Y.; TAKEUCHI, A.; SAWADA, N.; KAMAO, M.; WADA, A.; OKITSU, T, OKANO, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288(46) ページ: 33071-33080
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.477356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450-Dependent Catabolism of Vitamin K :ω-Hydroxylation Catalyzed by Human CYP4F2 and CYP4F11 (2013)
  • 著者名/発表者名: EDSON, K.; PRASAD, B.; UNADKAT, J.; SUHARA, Y.; OKANO, T.; GUENGERICH, F.; RETTIE, A
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 52(46) ページ: 8276-85
  • DOI: 10.1021/bi401208m
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional and structural analysis of influenza virus neuraminidase N_3 offers further insight into the mechanisms of oseltamivir resistance (2013)
  • 著者名/発表者名: LI, Q.; QI, J.; WU, Y.; KIYOTA, H.; TANAKA, K.; SUHARA, Y.; OHRUI, H.; SUZUKI, Y.; VAVRICKA, C. J.; GAO, G. F
  • 雑誌名: J. Virol 巻: 87 (16) ページ: 10016-10024
  • DOI: 10.1128/JVI.01129-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship of Novel Menaquinone-4 Analogues : Modification of the Side Chain Affects their Biological Activities (2012)
  • 著者名/発表者名: SUHARA,Y.; HANADA, N.; OKITSU, T.; SAKAI, M.; WATANABE, M.; NAKAGAWA, K.; WADA, A.; TAKEDA, K.; TAKAHASHI, K.; TOKIWA, H.; OKANO, T
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 55 ページ: 1553-1558
  • DOI: 10.1021/jm2013166
  • 査読あり
• [雑誌論文] ビタミンK_2(メナキノン−4)生合成酵素の発見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中川公恵;廣田佳久;澤田夏美;内野由理;須原義智;岡野登志夫
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 86 ページ: 441-443
  • 査読あり
• [雑誌論文] 側鎖末端部を修飾した新規ビタミンK誘導体の合成と核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須原義智;渡辺雅人;中川公恵;和田昭盛;武田収功;高橋和彦;岡野登志夫
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 493-498
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核内受容体SXR (Steroid and Xenobiotic Receptor)のアゴニスト活性を持つ新規ビタミンK誘導体の合成と構造活性相関の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須原義智;元吉沙也加;廣田佳久;澤田夏美;中川公恵;常盤広明;岡野登志夫
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 132(8) ページ: 881-886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of Nuclear Receptor SXR-mediated Transcriptional Activity of New Vitamin K Analogues : Insight into the Biological Role of Side Chain Part of Vitamin K (2011)
  • 著者名/発表者名: SUHARA, Y.; WATANABE, M.; MOTOYOSHI, S.; NAKAGAWA, K.; WADA, A.; TAKEDA, K.; TAKAHASHI, K.; TOKIWA, H.; OKANO, T
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54 ページ: 4918-4922
  • DOI: 10.1021/jm200201k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Novel Vitamin K_2 Analogues with Modification at the-Terminal Position and their Biological Evaluation as Potent Steroid and Xenobiotic Receptor (SXR) Agonists (2011)
  • 著者名/発表者名: SUHARA, Y.; WATANABE, M.; NAKAGAWA, K.; WADA, A.; ITO T.; TAKEDA, K.; TAKAHASHI, K.; OKANO, T
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54 ページ: 4269-4273
  • DOI: 10.1021/jm200025f
  • 査読あり
• [雑誌論文] 化学的アプローチによるビタミンKの生理作用の解析と生理活性物質への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 須原義智;和田昭盛;中川公恵;鎌尾まや;津川尚子;岡野登志夫
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 271-279
  • 査読あり
• [学会発表] ニューロンへの分化誘導作用を有する新規ビタミンK誘導体の構造活性相関の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 須原義智,廣田佳久,坂根里枝,中川公恵,和田昭盛,岡野登志夫
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20131120-22
• [学会発表] 側鎖末端にヘテロ原子を導入したビタミンK誘導体の合成と生物活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂根里枝,大西創,須原義智
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第66回大会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20130613-14
• [学会発表] ニューロンへの分化を誘導する新規ビタミンK誘導体の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 須原義智,廣田佳久,高橋良知,高野博庸,池田翔,和田昭盛,中川公恵,岡野登志夫
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第65回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130516-17
• [学会発表] 脳神経幹細胞からニューロンへの分化を誘導する新規ビタミンK誘導体の合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 須原義智,廣田佳久,高橋良知,高野博庸,池田翔,和田昭盛,中川公恵,岡野登志夫
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] ニューロンへの分化を誘導する新規ビタミンK誘導体の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須原義智,廣田佳久,中川公恵,和田昭盛,岡野登志夫
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121128-30
• [学会発表] ニューロンへの分化を誘導する新規ビタミンK誘導体の合成と構造活性相関の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須原義智,廣田佳久,中川公恵,和田昭盛,岡野登志夫
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第64回大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20120622-23
• [学会発表] 側鎖末端部を修飾したビタミンK誘導体の合成と核内受容体SXRを介した転写活性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 須原義智;渡辺雅人;中川公恵;和田昭盛;武田収功;高橋和彦;岡野登志夫
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20110604-05
• [図書] 改訂版ビタミンDと疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡野登志夫編, 須原義智, 他
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考]
  • URL: http://www.sic.shibaura-it.ac.jp/~suhara