ＧＰＩアンカー欠損症の分子病態の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590363
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 村上 良子 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (00304048)
• キーワード: 先天性GPI欠損症 / 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / てんかん / 精神運動発達障害 / 高アルカリホスファターゼ血症 / 補体制御因子 / 溶血性貧血 / 深部静脈血栓症

研究概要

哺乳動物では150種以上の蛋白質がGPIアンカーを介して細胞表面に発現する。GPIが生合成されないと全てのGPIアンカー型蛋白質が細胞表面に発現しないので、胎生致死となるので先天性GPI欠損症の患者はすべて部分欠損症である。海外との共同研究で、てんかん、精神運動発達障害、高アルカリホスファターゼ血症等を呈する先天性GPI欠損症、PIGM, PIGV, PIGO欠損症を世界に先駆けて報告した。25年度は国内で上記症状を伴う患者ゲノムについてGPI生合成に関わる遺伝子27個の配列を解析し日本で初めてのGPI欠損症、PIGO欠損症と新規のPIGW欠損症を報告した。また拠点班との連携で全国から収集された乳児早期発症てんかん性脳症の患者150例のexome 解析結果から5家系6名の先天性GPI欠損症を抽出した。国内症例の集積により共通する疾患マーカーが明らかになってきている。一方後天性GPI欠損症の発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）では造血幹細胞におけるPIGAの体細胞突然変異であるので血球のみの異常にとどまり、その症状はGPIアンカー型蛋白質であるDAFやCD59といった補体制御因子欠損に起因する補体の活性化によるもので、感染症などに伴う溶血発作や深部静脈血栓症、骨髄不全を主症状とする。大多数のPNH患者の責任遺伝子がPIGAである理由はGPI生合成に必要な遺伝子のうちPIGAのみがX染色体上の遺伝子で1回の変異でGPI欠損細胞となることで説明できるが、海外との共同研究により常染色体上の遺伝子PIGTを原因遺伝子とするPNHが見つかった。一方のアリルのPIGTに先天的な変異がある人で、造血幹細胞においてもう一方のアリルに突然変異が起こってGPI欠損細胞となりPNHを発症していた。今後次世代シークエンサーによる解析で他の生合成遺伝子を責任遺伝子とするPNHが見つかる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in PGAP3 impair GPI-anchor maturation and lead to intellectual disability with hyperphosphatasia and additional phenotypic features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Howard MF* Murakami Y* Pagnamenta AT, Haas CD, Fischer B, Hecht J, Keays DA, Knight SJL, Kolsch U, Kruger U, Leiz S, Maeda Y, Mitchell D, Mundlos S, Philipps JA, Robinson PN, Kini U, Taylor JC, Horn D, Kinoshita T, and Krawitz PM. （*equally contribution)
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 94 ページ: 278-287
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor deficiency caused by mutations in PIGW is associated with West syndrome and hyperphosphatasia with mental retardation syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu T, Inoue N, Morimoto M, Kinoshita T, and Murakami Y.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 51 ページ: 203-207
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-102156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report with vitamin B6 responsive epilepsy due to inherited GPI deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuki, I., Y. Takahashi, Okazaki, Ebara, N. Inoue, T. Kinoshita and Y. Murakami.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 81 ページ: 1467-1469
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a8411a.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) caused by a germline mutation and a somatic mutation in PIGT. (2013)
  • 著者名/発表者名: Krawitz, P. M., B. Hochsmann, Y. Murakami, B. Teubner, U. Kruger, E. Klopocki, H. Neitzel, A. Hoellein, D. Parkhomchuk, J. Hecht, P. N. Robinson, S. Mundlos, T. Kinoshita and H. Schrezenmeier.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 1312-1315
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-481499.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PGAP2 mutations, affecting the GPI-anchor-synthesis-pathway, cause hyperphosphatasia with mental retardation syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Krawitz, P. M., Y. Murakami, A. Riess, M. Hietala, U. Krueger, N. Zhu, T. Kinoshita, S. Mundlos, J. Hecht, P. N. Robinson and D. Horn.
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 92 ページ: 584-589
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypomorphic mutations in PGAP2, encoding a GPI-anchor-remodeling protein, cause autosomal-recessive intellectual disability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hansen, L., H. Tawamie, Y. Murakami, Y. Mang, S. ur Rehman, R. Buchert, S. Schaffer, S. Muhammad, M. Bak, M. M. Noethen, E. P. Bennett, Y. Maeda, M. Aigner, A. Reis, T. Kinoshita, N. Tommerup, S. M. Baig, R. A. Jamra.
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 92 ページ: 575-583
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.008.
  • 査読あり
• [学会発表] Inherited GPI-anchor deficiencies caused by the hypomorphic mutations in PIGA gene: comparison to paroxysmal nocturnal hemogrobinuria (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Murakami, Mitsuhiro Kato, Hirotomo Saitsu, Kenjiro Kikuchi, Shuei, Watanabe, Mizue Iai, Ryuki Matsuura, Rumiko Takayama, Chihiro Ohba, Shin-ichiro Hamano, Hitoshi Osaka, Kiyoshi Hayasaka, Naomichi Matsumoto, Taroh Kinoshita,
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA USA.
  • 年月日: 20131207-20131210
  • 招待講演
• [学会発表] nherent resistance to eculizumab in PNH (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yamamoto, Jun-ichi Nishimura, Shin Hayashi, Kazuma Ohyashiki, Kiyoshi Ando, Hedeyuki Noji, Kunio Kitamura, Tetsuya Eto, Toshihiko Ando, Masayuki Masuko, Tutomu Shichishima, Hirohiko Shibayama, Masakazu Hase, Johji Inazawa, Taroh Kinoshita, Yuzuru Kanakura,
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性GPI欠損症―発達障害・てんかんを主症状とする新たな疾患― (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第7回南大阪遺伝診療研究会
  • 発表場所: ホテル・アゴーラリージェンシー堺
  • 年月日: 20130927-20130927
  • 招待講演
• [学会発表] GPIアンカー生合成に関与する遺伝子群の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田盛久、中村昇太、平田哲也、村上良子、前田裕輔、木下タロウ
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] 精神発達遅滞・てんかんを主症状とする疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、 井上徳光、 九鬼一郎、 高橋幸利、木下タロウ
  • 学会等名: 第50回補体シンポジウム
  • 発表場所: 旭川医科大学
  • 年月日: 20130705-20130706
• [学会発表] 精神発達遅延・てんかんを主症状とする疾患：先天性GPI欠損症の疾患概念の確立に向けて (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、井上徳光、九鬼一郎、高橋幸利、木下タロウ
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 大分市
  • 年月日: 20130530-20130601