Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ逆転写酵素阻害剤に対する耐性機序

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590636
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 芦野 有悟 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20361082)
• 研究分担者: 児玉 栄一 東北大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50271151)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2014-03-31
• キーワード: ウイルス / ＨＩＶ / 薬剤耐性 / 逆転写酵素 / 多剤耐性

研究概要

核酸系逆転写酵素阻害剤4'-ethynyl-2-fluoro-deoxyadenosine (EFdA)はtranslocation活性を阻害する。作用機序解明のためEFdA耐性HIVを誘導し、耐性責任変異M184I/V、2次変異A158T、T165M/Rを同定した。M184I/Vは複製能を低下させたが、2次変異の一部は複製能を回復させた。逆転写酵素アッセイの結果はウイルスアッセイのそれに一致した。複数作製した多剤耐性HIVに対してEFdAは非常に強い活性を有していた。本研究ではtranslocation阻害に必要な逆転写酵素アミノ酸の同定、分子レベルでの薬剤のデザインのための基盤を形成した。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of translocation defective reverse transcriptase inhibitors on the activity of N348I, a connection subdomain drug resistant HIV-1 re- verse transcriptase mutant (2012)
  • 著者名/発表者名: Michailidis E, Singh K, Ryan EM, Hachiya A, Ong YT, Kirby KA, Marchand B, Kodama EN, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cell Mol Biol(Noisy-le-grand) 巻: 58 ページ: 187-95
  • DOI: 10.1155/2012/586401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated anti-tuberculous glycolipid antibody titres in healthy adults and tuberculosis patients in Thailand (2012)
  • 著者名/発表者名: Siddiqi UR, Punpunich W, Chuchottaworn C, Jindakul S, Ashino Y, Saitoh H, Okada M, Chotpittayasunondh T, Hattori T
  • 雑誌名: Int J Tuberc Lung Dis 巻: 16(4) ページ: 532-538
  • DOI: 10.5588/ijtld.10.0764
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 re- verse transcriptase (RT) polymorphism 172K suppresses the effect of clinically relevant drug resistance mutations to both nucleoside and non-nucleoside RT inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Marchand B, Kirby KA, Michai- lidis E, Tu X, Palczewski K, Ong YT, Li Z, Grif- fin DT, Schuckmann MM, Tanuma J, Oka S, Singh K, Kodama EN, Sarafianos SG
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(35) ページ: 29988-99
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.351551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical, inhibition and inhibitor re- sistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase (2012)
  • 著者名/発表者名: Ndongwe TP, Adedeji AO, Michailidis E, Ong YT, Hachiya A, Marchand B, Ryan EM, Rai DK, Kirby KA, Whatley AS, Burke DH, Johnson M, Ding S, Zheng YM, Liu SL, Kodama E, Delviks-Frankenberry KA, Pathak VK, Mitsuya H, Parniak MA, Singh K, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 40(1) ページ: 345-59
  • DOI: 10.1093/nar/gkr694
  • 査読あり
• [雑誌論文] K70Q adds high-level tenofovir resistance to "Q151M complex" HIV reverse transcriptase through the enhanced discrimination mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Kodama EN, Schuckmann MM, Kirby KA, Michailidis E, Sakagami Y, Oka S, Singh K, Sarafianos SG
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(1) ページ: e16242
  • DOI: 10.1371
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sugar ring conformation of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine and its recognition by the polymerase active site of HIV reverse transcriptase (2011)
  • 著者名/発表者名: Kirby KA, Singh K, Michailidis E, Marchand B, Kodama EN, Ashida N, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 巻: 57(1) ページ: 40-6
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3119259/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent anti-HIV-1 activity of N-HR-derived peptides including a deep pocket-forming region without antagonistic effects
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Oishi S, Fujii on T-20.Izumi K, N, Matsuoka M, Sarafianos SG, Kodama EN
  • 雑誌名: Antivir Chem
  • DOI: 10.3851/IMP1836
• [学会発表] MINICICLIN投与によるヒト免疫不全ウイルス(HIV)持続感染への効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 芦野有悟、宇佐美修、齊藤弘樹、服部俊夫、賀来満夫
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川、日本
  • 年月日: 20121124-26
• [学会発表] Sustained Activity of 4'-Ethynyl Nucleosides to Variants with M184V Mutation in HIV-1 Reverse Transcriptase (2012)
  • 著者名/発表者名: Fusako Miyamoto,Kumi Kawaji,Toshio Hattori, Hiroaki Mitsuya, Stefan G Sarafianos is, Eiichi N Kodama
  • 学会等名: 25th In- ternational Conference on Antiviral Research
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20120416-19
• [学会発表] Effect of 4'- and 2-NRTI Substitu- tions on the Inhibition Mechanism of HIV Re- verse Transcriptase and Toxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Jordan Wilkins, Emily M. Ryan, Atsuko Hachiya, Eiichi N. Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, Stefan G. Sarafianos
  • 学会等名: 25th In- ternational Conference on Antiviral Research
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20120416-19
• [学会発表] The Combination of 4'-Ethynyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine with Rilpivirine Shows Synergistic Anti-HIV-1 Activ- ity In Vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Eleftherios Michailidis, Eiichi N Kodama, Michael A Parni- ak, Hiroaki Mitsuya, Shinichi Oka, Stefan G Sarafianos
  • 学会等名: 25th In- ternational Conference on Antiviral Research
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20120416-19