肝癌におけるＮｏｔｃｈシグナルをターゲットとした新規腫瘍血管新生抑制療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590975
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 白羽 英則 岡山大学, 大学病院, 講師 (40379748)
• 研究分担者: 大西 秀樹 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教 (30595468) ; 中村 進一郎 岡山大学, 岡山大学病院, 助教 (70514230) ; 能祖 一裕 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 准教授 (10314668) ; 山本 和秀 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (90140491)
• 連携研究者: 村田 一素 国立国際医療研究センタ-, 国府台病院・肝炎免疫 研究センタ-,大学院 医歯薬学総合研究科, 肝疾患先端治療室長,教授 (40345971)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 肝細胞癌 / Notchシグナル / 血管新生 / RUNX3

研究概要

肝癌細胞におけるRUNX3発現は消失および低下していた。臨床検体の解析でも半数以上の組織で低下していた。肝癌細胞は、RUNX3 cDNAの導入で、Notchシグナルの低下が確認できた。RUNX3の消失は、肝癌においてEpithelial-Mesenchymal transition (EMT)を進行させることも判明した。Gamma-glutamyl carboxy lase (GGCX)活性の低下がDCPの産生を引き起こし、DCPが血管新生を惹起することが証明され、DCP抗体が血管内皮細胞の環腔形成を阻害することが確認された。またGGCX活性低下は、EMT進行を引き起こすことも確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of sorafenib beyond first progression in patients with metastatic hepatocellular carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Iwadou S, Kobayashi Y, Takaguchi K, Takuma Y, Takabatake H, Sakaguchi K, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44(3) ページ: 296-301
  • DOI: 10.1111/hepr.12123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human hepatocyte carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiraha H, Yamamoto K, Namba M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 42(4) ページ: 1133-8
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1829
• [雑誌論文] Evaluation of the effect of sorafenib using serum NX-des-γ-carboxyprothrombin in patients with hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Tomoda T, Kobayashi S, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Ohnishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43(10) ページ: 1064-70
  • DOI: 10.1111/hepr.12055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of runt-related transcription factor 3 induces gemcitabine resistance in pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi S, Shiraha H, Nagahara T, Kataoka J, Iwamuro M, Matsubara M, Nishina S, Kato H, Takaki A, Nouso K, Tanaka T, Ichimura K, Yagi T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Mol Oncol ページ: 840-9
  • DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pro-angiogenic cytokines for prediction of outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Honda M, Kaneko S, Sato T, Sato S, Obi S, Iwadou S, Kobayashi Y, Takaguchi K, Kariyama K, Takuma Y, Takabatake H, Yamamoto K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 109(8) ページ: 2072-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.554
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腫瘍マーカーの発現メカニズムから考える肝癌治療の方向性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則
  • 雑誌名: クリニシアン 巻: 59(11) ページ: 1062-1068
  • URL: http://www.eisai.jp/medical/clinician/vol59/no613/
• [雑誌論文] Risk factors for recurrence after transarterial chemoembolization for early-stage hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinugasa H, Nouso K, Takeuchi Y, Yasunaka T, Onishi H, Nakamura S, Shiraha H, Kuwaki K, Hagihara H, Ikeda F, Miyake Y, Takaki A, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47(4) ページ: 421-6
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0492-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runt-related transcription factor 3 reverses epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Shiraha H, Nakanishi Y, Nishina S, Matsubara M, Horiguchi S, Takaoka N, Iwamuro M, Kataoka J, Kuwaki K, Hagihara H, Toshimori J, Ohnishi H, Takaki A, Nakamura S, Nouso K, Yagi T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131(11) ページ: 2537-46
  • DOI: 10.1002/ijc.27575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen-rich water prevents progression of nonalcoholic steatohepatitis and accompanying hepatocarcinogenesis in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, Koike K, Tsuzaki R, Matsumoto K, Miyake Y, Shiraha H, Morita M, Makino H, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56(3) ページ: 912-21
  • DOI: 10.1002/hep.25782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Des-γ-carboxyl prothrombin is associated with tumor angiogenesis in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara M, Shiraha H, Kataoka J, Iwamuro M, Horiguchi S, Nishina S, Takaoka N, Uemura M, Takaki A, Nakamura S, Kobayashi Y, Nouso K, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 27(10) ページ: 1602-8
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2012.07173.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical utility of serum fucosylated hemopexin in Japanese patients with hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Nouso K, Kinugasa H, Takeuchi Y, Tomoda T, Miyahara K, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Nakamura S, Ikeda F, Miyake Y, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42(12) ページ: 1187-95
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.01044.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic importance of fucosylated alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma patients with low alpha-fetoprotein (2011)
  • 著者名/発表者名: Nouso K, Kobayashi Y, Nakamura S, Kobayashi S, Takayama H, Toshimori J, Kuwaki K, Hagihara H, Onishi H, Miyake Y, Ikeda F, Shiraha H, Takaki A, Iwasaki Y, Kobashi H, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26(7) ページ: 1195-200
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06720.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restored expression of the tumor suppressor gene RUNX3 reduces cancer stem cells in hepatocellular carcinoma by suppressing Jagged1-Notch signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Shiraha H, Nakanishi Y, Tanaka S, Matsubara M, Takaoka N, Uemura M, Horiguchi S, Kataoka J, Iwamuro M, Yagi T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26(3) ページ: 523-31
  • DOI: 10.3892/or.2011.1336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting the treatment effect of sorafenib using serum angiogenesis markers in patients with hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Nouso K, Tomoda T, Kobayashi S, Hagihara H, Kuwaki K, Toshimori J, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26(11) ページ: 1604-11
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06887.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus core promoter mutations G1613A and C1653T are significantly associated with hepatocellular carcinoma in genotype C HBV-infected patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa M, Takaki A, Shiraha H, Koike K, Iwasaki Y, Kobashi H, Fujioka S, Sakaguchi K, Yamamoto K
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 ページ: 458
  • DOI: 10.1186/1471-2407-11-458
  • 査読あり
• [学会発表] TACE不応症例への治療戦略の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田望,能祖一裕,中村進一郎,森元裕貴,竹内康人,安中哲也,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] 血清糖鎖マーカーによる進行肝細胞癌の予後予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮原孝治,能祖一裕,森元裕貴,和田望,竹内康人,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,白羽英則,天野麻穂,西村紳一郎,山本和秀
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] 肝細胞癌遠隔転移と血小板の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森元裕貴,能祖一裕,和田望,竹内康人,宮原孝治,萩原宏明,桑木健志,安中哲也,大西秀樹,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] 肝癌におけるRUNX3発現低下はNotchシグナルを介し癌幹細胞化とEMTを制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則,片岡淳朗,堀口繁,岩室雅也,永原照也,内田大輔,仁科慎一,高木章乃夫,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,能祖一裕,山本和秀
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] ソラフェニブ中止に伴う腫瘍進展に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮原孝治,能祖一裕,森元裕貴,竹内康人,和田望,萩原宏明,安中哲也,桑木健志,大西秀樹,池田房雄,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] Deactivation of GGCX induced epitheliam-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Shiraha, Junro Kataoka, Shinichiro Nakamura, Kazuhiro Nouso, Shigeru Horiguchi, et.al
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Multi drug resistant protein expression correlates with epitheliam-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Junro Kataoka, Hidenori Shiraha, Shinichiro Nakamura, Kazuhiro Nouso, Shigeru Horiguchi, et.al
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] 肝癌におけるカルボキシラーゼ活性低下と細胞接着低下およびEMTとの関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則
  • 学会等名: 第29回犬山シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県犬山市
  • 年月日: 20120802-03
  • 招待講演
• [学会発表] RUNX3発現低下は、肝細胞癌における5-FUとcisplatinの耐性化を誘導する (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡淳朗,白羽英則,永原照也,岩室雅也,堀口繁,松原稔,山本和秀
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] 肝細胞癌において、カルボキシラーゼ活性低下は、SPARC発現を誘導し、細胞接着低下、EMT進行を引き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則,堀口繁,岩室雅也,片岡淳朗,永原照也,高木章乃夫,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,能祖一裕,山本和秀
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] 非B非C肝癌の予後及び特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹内康人,能祖一裕,萩原宏明,安中哲也,桑木健志,大西秀樹,池田房雄,中村進一郎,白羽英則,三宅康広,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20120607-08
• [学会発表] Streptozotocin投与NASH発癌モデルマウスにおける病態進行と水素水投与の有効性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河合大介,高木章乃夫,山本和秀,中司敦子,和田淳,玉木直文,安中哲也,小池和子,津崎龍一郎,松本和幸,三宅康広,白羽英則,森田学,槇野博史
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120419-21
• [学会発表] 肝細胞癌におけるPIVKA-II産生とEpithelial-Mesenchymal Transition (2011)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則,松原稔,堀口繁,岩室雅也,片岡淳朗,永原照也,高木章乃夫,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,能祖一裕,山本和秀
  • 学会等名: JDDW2011
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 血管新生関連サイトカインによる進行肝細胞癌の治療効果予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮原孝治,能祖一裕,衣笠秀明,竹内康人,友田健,小林沙代,萩原宏明,安中哲也,桑木健志,大西秀樹,池田房雄,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • 学会等名: JDDW2011
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] RUNX3発現低下は、HCCにおける5-FUとcisplatinに対する抗癌耐性化を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 片岡淳朗,白羽英則,永原照也,堀口繁,岩室雅也,松原稔,山本和秀
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 肝細胞癌におけるepithelial-mesenchymal transition制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白羽英則,仁科慎一,堀口繁,片岡淳朗,岩室雅也,松原稔,高岡伸行,高木章乃夫,大西秀樹,中村進一郎,能祖一裕,山本和秀
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [備考]
  • URL: http://www.okayama-gastro.com/medical/research1.php