タウのリン酸化におけるプレセニリンの役割と脳脊髄液における分子機能の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23591231
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 池田 将樹 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (50222899)
• 研究分担者: 岡本 幸市 群馬大学, その他部局等, 名誉教授 (00124652) ; 山崎 恒夫 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (80200658) ; 藤田 行雄 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70420172) ; 牧岡 幸樹 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10420176) ; 古田 夏海 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80625583) ; 平柳 公利 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (20701395)
• キーワード: アミロイドβ / プレセニリン / 髄液 / タウ

研究概要

常染色体優性遺伝形式をとる独立した日本人家系患者からPS1遺伝子6変異7症例(T99A, H131R, H163R, M233L, L219R, V272A)のPS1変異ADを同定し、CSFのptau（199, 181）の軽度増加、Aβ1-42およびAβ1-40、Aβ1-38低下を見出し報告した（Ikeda M et al. Amyloid 2013(Impact Factor 4.436)）。発症後のCSF Aβ1-42は横ばいを示すのに対し、CSF Aβ1-40とAβ1-38は漸減することが観察された（Ikeda M et al. Amyloid 2013）。この結果は、γ-セクレターゼの作用部位での活性がPS1変異ADと孤発性ADで異なることと、PS1ADにおけるCSF・Aβ蛋白の経時的代謝プロセスが変化を示す重要な知見である。また若年性発症のCAA（cerebral amyloid angiopathy）関連脳症の症例に関する画像変化と脳症悪化に関連してCSFのAβ1-42およびAβ1-40の低下を明らかにした（Ikeda M et al. Amyloid 2012）。本症例はApoE遺伝子ε4ホモ接合体であり、経過中に行われた脳生検では、大脳皮質に多数の老人斑と脳血管アミロイドを認め、Aβ蓄積と脳症との関係を裏付けた。これとは別に、臨床的にADと診断され、CSF ptau-181低下/Aβ1-42増加を認め、脳内出血の発症後に11C PiB-PETにてPiB集積を確認したADの3症例を報告した（池田将樹他．第4回日本血管性認知症研究会発表）。2症例はPiB集積が強い部位での脳出血がみられ、1症例はPiBの集積がそれほど強くない部位で観察され症例間の差異が認められた。最近、我々は若年発症で顕著な前頭葉症候（アパシー、無言、行動減少）、記憶障害、眼振、パーキンソニズムを呈し、MRIにて著明な前頭葉・側頭葉萎縮を示すFTDPの1家系の症例においてタウ遺伝子P301L変異を確認した（本邦で4番目の報告例．Ikeda M et al. preparation）。

研究成果

• [雑誌論文] Lack of genetic association between TREM2 and late-onset Alzheimer’s disease in a Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Wen Y, Kitamura N, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Yamaguchi H, Kanazawa I, Ihara Y, Ikeuchi T, Kuwano R
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: April 24 ページ: 1-12
  • DOI: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of BTBD10 in anterior horn cells with Golgi fragmentation and pTDP-43-positive inclusions in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta N, Makioka K, Fujita Y, Ikeda M, Okamoto K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 ページ: 397-404
  • DOI: 10.1111/neup.12010
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF levels of phosphorylated tau and Aβ(1-38/1-40/1-42) in Alzheimer’s disease with novel PS1 mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Yonemura K, Kakuda S, Tashiro Y, Fujita Y, Takai E, Hashimoto Y, Makioka K, Furuta N, Ishiguro K, Maruki R, Yoshida J, Miyaguchi O, Tsukie T, Kuwano R, Yamazaki T, Yamaguchi H, Amari M, Takatama M, Harigaya Y, Okamoto K
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 20 ページ: 107-112
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.790810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunolocalization of Smurf1 in Hirano bodies (2013)
  • 著者名/発表者名: Makioka K, Yamazaki T, Takatama M, Ikeda M, Okamoto K
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 336 ページ: 24-28
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.09.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 Is Genetically Associated with Late-Onset Alzheimer’s Disease in Japanese, Koreans and Caucasians (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Koike A, Jun G, Kawarabayashi T, Shoji M,Arai H, Asada T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Ikeuchi T, St. George-Hyslop P,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e58618
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058618
  • 査読あり
• [学会発表] 脳アミロイドアンギオパチー関連脳内出血を認めたアルツハイマー病症例における11C-PiB PETの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、田代裕一1、津田和寿、小平明果、有坂由紀子、甘利雅邦、高玉真光、岡本幸市、樋口徹也、対馬義人、池田佳生
  • 学会等名: 第39回日本脳卒中学会総会（STROKE2014）
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20140313-20140315
• [学会発表] 群馬県における脳卒中地域連携クリニカルパスの作成と共通化に関する活動報告 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹, 朝倉 健, 猿木和久, 瀧口道生 , 栗原秀行, 須賀一夫
  • 学会等名: 第31回日本神経治療学会
  • 発表場所: 東京ドームホテル
  • 年月日: 20131121-20131123
• [学会発表] PiB-PET所見などよりアルツハイマー病と考えられたposterior cortical atrophyの3 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹，田代裕一，荒木邦彦，黒瀬佐知子，高井恵理子1，普神直子，津田和寿，池田佳生，樋口徹也，岡本幸市，対馬義人
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール
  • 年月日: 20131008-20131010
• [学会発表] 進行性失語症と考えられる症例の認知機能、脳脊髄液および神経放射線学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田将樹、田代裕一、津田和寿、小平明果、有坂由紀子、山口晴保、水野裕司、山崎恒夫、樋口徹也、対馬義人、岡本幸市
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20130529-20130601