病原性タンパク質を分解するプロテインノックダウン法の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659048
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 内藤 幹彦 国立医薬品食品衛生研究所, 機能生化学部, 部長 (00198011)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: ユビキチン / プロテアソーム / プロテインノックダウン / cIAP1 / ネクローシス

研究概要

プロテインノックダウン法で最初に開発したSNIPER-2は、標的タンパク質(CRABP2)だけでなくユビキチンリガーゼ(cIAP1)を減少させたが、構造を一部修飾する事により標的タンパク質を選択的に減少させるSNIPER-4の開発に成功した。さらにエストロゲン受容体を標的とするSNIPER(ER)をデザイン・合成し、SNIPER(ER)が乳がん細胞のエストロゲン受容体を分解した後、速やかにネクローシスを誘導する事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy (2012)
  • 著者名/発表者名: Demizu, Y., Okuhira, K., Motoi, H., Ohno, A., Shoda, T., Fukuhara, K., Okuda, H., Naito, M. & Kurihara, M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22 ページ: 1793-1796
• [雑誌論文] Double protein knockdown of cIAP1 and CRABP-II using a hybrid molecule consisting of ATRA and IAPs antagonist (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., Ishikawa, M., Kitaguchi, R., Okuhira, K., Naito, M. & Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22 ページ: 4453-4457
• [雑誌論文] Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediated ubiquitylation induced by hybrid molecules that crosslink cIAP1 and the target protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Ohoka, N., Sai, K., Nishimaki-Mogami, T., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y. & Naito, M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 1147-1152
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., Kitaguchi, R., Ishikawa, M., Naito, M. & Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 19 ページ: 6768-6778
• [雑誌論文] Development of target protein-selective degradation inducer for protein knockdown (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., Ishikawa, M., Kitaguchi, R., Sato, S., Naito, M. & Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 19 ページ: 3229-3241
• [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン技術の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎,大岡伸通,最上(西巻)知子,伊藤幸裕,石川稔,橋本祐一,内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] Development of SNIPER(ER) that induces estrogen receptor degradation followed by rapid cell death in breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Demizu, Y., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Okuda, H., Naito, M.
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
  • 発表場所: ラハイナ市、米国
  • 年月日: 20130200
• [学会発表] 乳癌におけるエストロゲンレセプターの分解を誘導する分子SNIPER(ER)の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎, 出水庸介, 大岡伸通, 柴田識人, 服部隆行, 最上(西巻)知子, 奥田晴宏, 栗原正明, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteasomal degradation of target proteins in a specific manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito, M., Okuhira, K., Demizu, Y., Itoh, Y., Ishikawa, M., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Hashimoto, Y.
  • 学会等名: Cell Symposia: Genetics and Chemistry Sharing a Language of Discovery
  • 発表場所: ボストン市、米国
  • 年月日: 20120500
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteasomal degradation of target proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito, M., Okuhira, K., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y.
  • 学会等名: The 6th International Conference SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human Diseases
  • 発表場所: ヒューストン市、米国
  • 年月日: 20120200
• [学会発表] M.:Development of SNIPER(ER) that induces estrogen receptor degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Demizu, Y., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Okuda, H., Naito, M.
  • 学会等名: The 6th International Conference SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human Diseases
  • 発表場所: ヒューストン市、米国
  • 年月日: 20120200
• [学会発表] Degradation of estrogen receptor induced by a small hybrid molecule SNIPER(ER) (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎、出水庸介、大岡伸通、柴田識人、服部隆行、最上(西巻)知子、栗原正明、奥田晴宏、内藤幹彦
  • 学会等名: The 16th JFCR-ISCC
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120100
• [備考]
  • URL: http://www.nihs.go.jp/dfbg/frame.html