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2012 年度 実施状況報告書

非アルコール性脂肪肝炎およびその動物モデルにおける免疫寛容破綻の役割

研究課題

研究課題/領域番号 23790791
研究機関大阪大学

研究代表者

濱口 真英  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任研究員 (80350883)

キーワード消化器内科学 / 免疫学 / 自己免疫 / 自然炎症 / インスリン抵抗性 / 脂肪肝
研究概要

肥満に基づくレプチン抵抗性は、高レプチン血症を惹起する。高レプチン血症は非アルコール性脂肪肝炎(NASH) の病因の一つと考えられている。しかし、アディポサイトカインであるレプチンがどのような機序で慢性炎症であるNASHを引き起こすかについては十分に理解されていない。
我々は、 制御性T細胞、ナイーブCD4+T細胞がレプチンレセプターを発現しており、高レプチン環境では制御性T細胞の免疫抑制機能が低下することを見出した。我々はレプチンの獲得免疫系の作用とNASH発症との関連を検討するため、リンパ球系のみレプチン受容体を発現させるマウスを作製した。このリンパ球系のみレプチン受容体を発現させるマウスでは、高脂肪食負荷により重度のNASHが発症することが観察された。肝臓浸潤免疫細胞をフローサイトメーターで解析したところ、制御性T細胞が減少し、活性化したヘルパーおよびキラーT細胞、iNKT細胞、M1マクロファージの増加を認めた。つまり、制御性T細胞が高レプチン環境で免疫抑制機能を低下されることでT細胞の活性化が起こり、これがNASH発症の一因となっていた。
次に、この制御性T細胞の抑制機能低下がNASHの直接的な発症原因となるかについて実験的に検討した。高脂肪食負荷下に一過性に制御性T細胞を除去したところ、NASHが発症することを病理組織学的に確認した。しかも、興味深いことに制御性T細胞の除去では肝臓炎症反応のみならず、肝脂肪化自体も悪化していた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

平成24年度研究計画は、作成したNASH動物モデルにおいて、肝浸潤リンパ球の評価をすることであった。我々はすでに研究のための動物モデルを作成し終わり、作成したNASH動物モデルにおいて、肝浸潤リンパ球を評価している。
さらに同時に実施した制御性T細胞の基礎的研究でも新規的所見が得られ、すでに論文にて報告しえている。このため、当該研究は当初の計画以上に進展したと判断した。

今後の研究の推進方策

肥満、レプチン抵抗性により高レプチン血症をきたすと制御性T細胞の免疫抑制機能が低下し、肝臓では慢性炎症および肝脂肪化が増悪することを実験的に証明した。今後は、得られた研究成果をまとめ、論文として投稿するとともに、自己免疫寛容の破たんと慢性炎症に関しての研究をさらに進展させる予定である。

次年度の研究費の使用計画

引き続き、実験動物購入、動物飼育費・餌代等、細胞生物学的解析試薬、生化学的解析試薬、分子生物解析試薬購入に研究費を使用する予定である。
さらに次年度では、得られた研究成果をまとめ、論文として投稿したり、学会にて発表するためにも研究費を使用する予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2012 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Identification of individuals with non-alcoholic fatty liver disease by the diagnostic criteria for the metabolic syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Hamaguchi M, Takeda N, Kojima T, Ohbora A, Kato T, Sarui H, Fukui M, Nagata C, Takeda J
    • 雑誌名

      World J Gastroenterol

      巻: 18(13) ページ: 1508-16

    • DOI

      10.3748/wjg.v18.i13.1508

  • [雑誌論文] Aging is a risk factor of nonalcoholic fatty liver disease in premenopausal women2012

    • 著者名/発表者名
      Hamaguchi M, Kojima T, Ohbora A, Takeda N, Fukui M, Kato T
    • 雑誌名

      World J Gastroenterol

      巻: 18(3) ページ: 237-43

    • DOI

      10.3748/wjg.v18.i3.237

  • [雑誌論文] T Cell Receptor Stimulation-induced Epigenetic Changes and Foxp3 Expression Are Independent and Complementary Events Required for Treg Cell Development2012

    • 著者名/発表者名
      Masahide Hamaguchi, Ohkura, Naganari, Hiromasa Morikawa, Kyoko Sugimura, Atsushi Tanaka, Yoshinaga Ito, and others
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 37 ページ: 785-799.

    • DOI

      doi:10.1016/j.immuni.2012.09.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulatory T Cells Expressing PPAR-γ Control Inflammation in Obesity.2012

    • 著者名/発表者名
      Hamaguchi, Masahide, and Shimon Sakaguchi
    • 雑誌名

      Cell metabolism

      巻: 16 ページ: 4-6

    • DOI

      doi:10.1016/j.cmet.2012.06.007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diabetes and Colorectal Cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Hamaguchi, Masahide, Takao Kojima, and Takahiro Kato
    • 雑誌名

      Nihon rinsho

      巻: 70 Suppl 5 ページ: 573-577

  • [雑誌論文] Protective effect of alcohol consumption for fatty liver but not metabolic syndrom2012

    • 著者名/発表者名
      kui,Takahiro Kato
    • 雑誌名

      World of Gastroenterology

      巻: 18(2) ページ: 156-167

    • DOI

      doi:10.3748/wjg.v18.i2.156

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association between Bright Pancreas and Features of Metabolic Syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Ohbora, Takao Kojima, Takahiro Kato, Mio Endo, Kiichiro Miyawaki, Nobuhiro Fukuta, Naomi Ban, Masahide Hamaguchi
    • 雑誌名

      Ningen Dock

      巻: 26(6) ページ: 935-943

    • 査読あり
  • [学会発表] Transcriptional complexes containing Foxp3 and Bcl11b control Treg supressive function

    • 著者名/発表者名
      Masahide Hamaguchi, Kaoru Sakai, Naganari Ohkura, Hiromasa Morikawa1, Yutaka Shimazu1, Shimon Sakaguchi
    • 学会等名
      日本免疫学会総会
    • 発表場所
      神戸市神戸国際会議場
  • [学会発表] Constitution of the Foxp3 complex: key association of Bcl11b to CTLA-4 dependent Treg supressive function

    • 著者名/発表者名
      Masahide Hamaguchi, Kaoru Sakai, Naganari Ohkura, Hiromasa Morikawa1, Yutaka Shimazu1, Hans Joerg Fehling, Tim Sparwasser, Tetsuya Hirose, Ryo KominamiShimon Sakaguchi
    • 学会等名
      The 2nd NIF Winter School on Advanced Immunology
    • 発表場所
      Singapore, Amara Sanctury resort

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公開日: 2014-07-24  

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