小児交互性片麻痺の分子病態の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23791201
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 石井 敦士 福岡大学, 医学部, 助手 (90568825)
• キーワード: 小児神経疾患 / てんかん / 麻痺発作 / 発達障害 / ATP1A3 / エクソーム解析 / 国際情報交換 / チャネル

研究概要

小児交互性片麻痺（AHC）は生後2か月頃に発症し、麻痺発作、けいれん発作、認知機能低下を伴う進行性の神経疾患である。遺伝子の関与が示唆されていたが不明だった。チャネル病と作業仮説をたて、8名の患者にNaチャネルのSCN1A、CaチャネルのCACNA1A、CACNA1B、ATPポンプのATP1A2遺伝子の変異をサンガー法で探索したが有意な変異は同定できなかった。平成24年度に次世代シークエンサーで全エクソーム解析をAHC典型症例8名に対して行った。新生変異仮説をたて、責任遺伝子の選別を行った。その結果、ATPase依存性ATPポンプのαサブユニットを構成するATP1A3遺伝子に対して全員がヘテロ接合での新生変異をもつことを同定し、平成25年に報告した。この責任遺伝子同定により機能解析が可能となり分子病態解明の戦略が構築できた。継続し、AHC患者に対して変異を検索し、これ迄に52名で約88％に変異を見出した。高感度の遺伝子診断が可能であり、正確な診断が可能となった。また、ATP1A3遺伝子の変異型と臨床症状を解析し、平成25年に報告した。E815K変異をもつ患者では塩酸フルナリジンを内服している群と内服していない群で有意に知的退行の有無が異なった。また、本変異をもつ群では6歳までに、てんかん重積発作を契機に精神運動発達の退行が始まるが、塩酸フルナリジンを使用している群では、この発作が抑制されていることが分かり、臨床現場に有益な情報を与えることができた。また、変異型ATPポンプを培養細胞に発現させた機能解析では、蛋白発現とmRNA発現は保たれておりATPase酵素活性とポンプ機能の異常が示唆された。そこで、ATPase活性を調べたところ、活性低下を認めた。しかし、変異により表現型が異なることから、ポンプ機能の障害も併せ持つと考え、パッチクランプ法にて現在検証中である。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of CYP2C19 polymorphisms on stiripentol administration in Japanese cases of Dravet syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouga T, Shimbo H, Iai M, Yamashita S, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Yamakawa K, Osaka H.
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABAA receptors in severe epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Kanaumi T, Sohda M, Misumi Y, Zhang B, Kakinuma N, Haga Y, Watanabe K, Takeda S, Okada M, Ueno S, Kaneko S, Takashima S, Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy Research 巻: 108 ページ: 420-432
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations in alternating hemiplegia of childhood. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ishii A, Saito Y, Morisada N, Iijima K, Takada S, Araki A, Tanabe Y, Arai H, Yamashita S, Ohashi T, Oda Y, Ichiseki H, Hirabayashi S, Yasuhara A, Kawawaki H, Kimura S, Shimono M, Narumiya S, Suzuki M, Yoshida T, Oyazato Y, Tsuneishi S, Ozasa S, Yokochi K, Dejima S, Akiyama T, Tsuji S, Hirose S, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 482-490
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermediate form between alternating hemiplegia of childhood and rapid-onset dystonia-parkinsonism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ishii A, Saito Y, Hirose S.
  • 雑誌名: Movement disorders 巻: 29 ページ: 153-154
  • DOI: 10.1002/mds.25659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct neurological disorders with ATP1A3 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heinzen EL, Arzimanoglou A, Brashear A, Clapcote SJ, Gurrieri F, Goldstein DB, Jóhannesson SH, Mikati MA, Neville B, Nicole S, Ozelius LJ, Poulsen H, Schyns T, Sweadner KJ, van den Maagdenberg A, Vilsen B; for the ATP1A3 Working Group.
  • 雑誌名: Lancet neurology 巻: 13 ページ: 503-514
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70011-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] A recurrent KCNT1 mutation in two sporadic cases with malignant migrating partial seizures in infancy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Shioda M, Okumura A, Kidokoro H, Sakauchi M, Shimada S, Shimizu T, Osawa M, Hirose S, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Gene 巻: 531 ページ: 467-71
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.08.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newborn screening for Fabry disease in Japan: prevalence and genotypes of Fabry disease in a pilot study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Hattori K, Ihara K, Ishii A, Nakamura K, Hirose S.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 58 ページ: 548-552
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.48
  • 査読あり
• [学会発表] 小児神経疾患のゲノム解析の現況と将来～てんかんとゲノム～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会近畿地方会学会
  • 発表場所: 大阪市立総合医療センター
  • 年月日: 20141025-20141025
  • 招待講演
• [学会発表] 1. Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternating hemiplegia of childhood in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ishii, Yoshiaki Saito, Jun Mitsui, Hiroyuki Ishiura , Jun Yoshimura, Hidee Arai, Sumimasa Yamashita, Sadami Kimura, Hirokazu Oguni, Shinichi Morishita, Shoji Tsuji, Masayuki Sasaki, Shinichi Hirose
  • 学会等名: 30th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: Montreal
  • 年月日: 20130623-20130627
• [学会発表] 2. 小児交互性片麻痺の病因遺伝子であるATP1A3の同定と現状について (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、佐々木征行、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分市
  • 年月日: 20130531-20130531
• [学会発表] ミダゾラムが片麻痺発作抑制に有効であった小児交互性片麻痺の1 例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒木敦、田邉裕子、石井敦士、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分市
  • 年月日: 20130531-20130531
• [学会発表] 家族性片麻痺性片頭痛2 型の母子例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 龍神布紀子、吉岡誠一郎、粟嶋勇也、西倉紀子、高野知行、竹内義博、石井敦士、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分市
  • 年月日: 20130531-20130531
• [学会発表] 乳児痙攣、ICCA症候群、軽症胃腸炎に伴う痙攣でのＰＲＲＴ２遺伝子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 20130420-20130420
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の責任遺伝子であるATP1A3の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、廣瀬伸一、佐々木征行
  • 学会等名: 第476回福岡小児科学会地方会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 20130413-20130413