| 研究課題/領域番号 |
21H03064
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
羽渕 友則 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (00293861)
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| 研究分担者 |
堂前 直 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 副部門長 (00321787)
嘉島 相輝 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (50842952)
南條 博 秋田大学, 医学部附属病院, 准教授 (70250892)
土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
大山 力 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80282135)
沼倉 一幸 秋田大学, 医学部附属病院, 講師 (90566415)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 高脂肪食 / 前立腺癌 / 飽和脂肪酸 / 腸内細菌叢 / 肥満 / 泌尿器癌 / 腎癌 |
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| 研究実績の概要 |
Pb-Cre+ PtenloxP/loxP前立腺特異的PtenKOマウスモデルにおいて、fish oil投与マウス（FOD）と比較してLard oil（飽和脂肪酸とモノ不飽和脂肪酸が豊富）投与マウス（SMFA）では前立腺進展が有意に認められた。さたに腸内細菌叢は両群のマウスで大きく違った。 腸内細菌のLactobacillaleが前立腺癌進展に関与していることが示唆された。また、マウス前立腺癌のsphingosine 1-phosphate receptor 2の発現も前立腺癌進展やLactobacillales量と関連があることが示された。SMFA食餌による前立腺癌進展には腸内細菌叢の変化や脂肪代謝に関与する遺伝子発現変化が関与していることを示した（Int. J. Mol. Sci. 2022, 23: 2214– 発表）。
別の実験系として、前立腺癌LNCaPのXenograftモデルにおいて、高脂肪食と低脂肪食を与えたマウスでは有意に高脂肪食の前立腺癌Xenograftが大きく成長したが、このphosphatidylinositol (PI) 3-kinase (PI3K)/AKT signaling pathwayの変化に注目して、解析したところ、高脂肪食の腫瘍は有意にPIP3が増加しており、さらに, C38:4, C38:3,C40:4 などの脂肪鎖が増加していた。また高脂肪食下の腫瘍はFatty acid synthase (FASN) の発現も有意に増加していた。 よって、高脂肪食下の前立腺癌進展にはPI3K/AKT経路の重要因子であるPIP3の変化やFASNの亢進が関与していることを示した（Med Comm 2021, 2:756–764 発表）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで高脂肪食、肥満と腸内細菌叢の変化、それに伴う泌尿器癌進展のメカニズムを前立腺癌マウスモデルで証明できた。現在さらに腫瘍進展の分子機構や標的分子を探索している。結果が得られ、2022年にも発表予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで確立したマウスのラード食、魚脂肪食とでのマウス前立腺癌モデルからさらに研究をすすめ、便DNAの16SrDNAで菌種の相違を群間比較する。また糞便中の代謝産物網羅的解析をLC-Orbitrap-MSによる受託解析で行う（Kansai DNA Res.inc）。血清はLPSやLTAに加え炎症性サイトカインプロファイルの相違を測定する。上記と前立腺およびallograftの腫瘍における重量、mRNA、タンパク、病理学的因子との関連を検討し、癌増悪および去勢合併症と関連する腸内細菌叢や糞便内代謝産物を同定する。前立腺、腫瘍浸潤免疫細胞浸潤はFACS aria（当院所有）を用いて検討する。またソーティングした免疫細胞とTRAMP-C2の共培養によるサイトカイン発現も検討する。上記により腸内細菌による前立腺癌発症進展の鍵となる腸内細菌叢や原因物質（病原体、代謝産物やサイトカイン）が同定されたら、上記で使用した同マウス前立腺癌モデルに去勢を行い、原因物質を阻害する薬剤を投与し、合併症予防および治療効果を判定する。また上記モデルの標的腸内細菌バランスも確認し、腸内細菌叢正常化を確認することにより便細菌叢制御による治療効果の確認を行う。
臨床検体を用いた治療反応予後を中心とした臨床因子と腸内細菌の関連検討を行うために、当院で倫理委員会承認下に行っている患者（正常対象、限局性前立腺癌、去勢治療転移性前立腺癌）の糞便も含む組織バンクを用いて食生活、血液データ、遺伝子多型、治療効果、再発、予後を解析し、縦断的な糞便プロファイルとの関連を検討する。糞便解析としてはテクノスルガ社によるT-RFLP解析とNGSによるアンプリコン解析を行う。臨床検体による知見と１）のマウスモデルによる知見の相違を考慮し、候補腸内細菌、腸内代謝産物を同定することを目的とする。
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