| 研究課題/領域番号 |
21H03076
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597)
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| 研究分担者 |
河本 宏 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (00343228)
奥野 恭史 京都大学, 医学研究科, 教授 (20283666)
茶本 健司 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (50447041)
濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378736)
山口 建 京都大学, 医学研究科, 講師 (20378772)
村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 助教 (40782363)
山ノ井 康二 京都大学, 医学研究科, 助教 (70868075)
滝 真奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20898077)
安彦 郁 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (20508246)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 卵巣癌 / 腫瘍免疫 / 多様性 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、婦人科癌（子宮体癌、卵巣癌）の進展や治療経過における腫瘍局所でのがん免疫状態やがん免疫抑制機構の変化を経時的かつ統合的に解析し、新規治療開発に資する知見を得ることを目標としている。これまでに化学療法や免疫療法を行った症例に対して生検・手術病理組織のDNA解析（エクソーム解析）およびRNA解析（RNAシークエンシング）を行ない、治療効果、薬剤感受性、生命予後（無増悪生存率、全生存率）などの臨床情報との関連を調べた。
特にパクリタキセルやカルボプラチンなどの薬剤感受性にかかわる遺伝子や遺伝子シグネチャー、長期無増悪生存している症例の因子なども同時に抽出した結果、サイトカインシグナルやT細胞関連遺伝子や特定の遺伝子変異や遺伝子シグネチャー（GEP）が有意に薬剤感受性や患者の予後に関連していることを見出した。
一方で繰り返しの化学療法による薬剤抵抗性に関わる遺伝子発現と免疫関連遺伝子とは相関関係にはなく、独立していることがわかった。さらに同種同系マウス卵巣癌モデル（HM-1/B6C3F1マウス、ID8/B6マウス）, およびマウス子宮体癌モデル（ECC/B6マウス）および、免疫不全マウス（NOD/SCIDマウス,NOGマウス）を用いて、化学療法投与前後の免疫状態の変化について、腫瘍組織の免疫染色やフローサイトメトリーおよび腫瘍浸潤免疫細胞（TIL）解析による免疫細胞分布の評価をおこなったところ、ヒト腫瘍同様に、CD8＋T細胞や樹状細胞などの免疫細胞浸潤が有意に高くなることが分かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでに化学療法を行った症例に対して生検・手術病理組織のDNA解析（エクソーム解析）およびRNA解析（RNAシークエンシング）を行ない、治療効果、薬剤感受性、予後などの臨床情報との関連を調べた。特にパクリタキセルやカルボプラチンなどの薬剤感受性にかかわる遺伝子や遺伝子シグネチャー、長期無増悪生存している症例の因子なども同時に抽出した結果、サイトカインシグナルやT細胞関連遺伝子や遺伝子シグネチャー（GEP）が有意に薬剤感受性や患者の予後に関連していることを見出した。一方で（抗がん剤）薬剤抵抗性に関わる遺伝子発現と免疫関連遺伝子とは相関関係にはなく独立していることがわかった。さらに同種同系マウス卵巣癌, 子宮体癌モデルを用いて、化学療法投与前後の免疫状態の変化について腫瘍組織および腫瘍浸潤免疫細胞（TIL）解析をおこなったところ、ヒト腫瘍同様に、T細胞や樹状細胞などの免疫細胞浸潤が有意に高くなることが分かった。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度から引き続き、臨床検体・臨床情報収集とオミックス解析として、①腫瘍、免疫細胞を用いたゲノム多様性の解析の総括当科および関連15施設から、標準治療を行った進行・再発卵巣癌患者（n=150）の腫瘍および血液検体（末梢血単核球成分:PBMC）を収集し、それぞれのオミックス解析（ゲノム、RNAシークエンス、T/B細胞レパトア解析、サイトカインアレイ、免疫細胞分画解析）を行い、治療効果や長期予後に関連する因子を抽出する。この際に3次元培養（CTOS）やPDX（免疫不全マウスへの異種移植）によるがん細胞の解析を行う。②細菌叢ゲノム多様性解析による治療効果、予後に関わる因子の同定
卵巣癌患者検体として、標準治療の前後で便および腟/子宮内の分泌物をそれぞれ採取し、ショットガンメタゲノム解析を行うことにより、菌叢の組成だけでなく、菌叢のもつ生理機能を推定し、治療効果や長期予後に相関する因子を抽出する。特に代謝や免疫に関わる遺伝子が抽出された場合、代謝産物などの解析を行う。
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