AF10転座白血病における分子病態の解明及び新規治療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03109
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 横山 明彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
• 研究分担者: 金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567) ; 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 白血病 / 分子標的薬 / 染色体転座 / ヒストン修飾

研究実績の概要

自己複製とは親細胞と同じ遺伝子発現プロファイルを持つ娘細胞を生み出す増殖の一様式であり、がん細胞が無限増殖能を維持しながら増殖し続ける事を可能にする。近年、造血細胞において染色体転座の結果生じるMLL fusionやMOZ fusionが「自己複製を促進する転写システム」を恒常的に活性化することで造血細胞の無制限な増殖を引き起こしていることが明らかになってきた。本研究においてAF10転座型白血病の分子メカニズムを明らかにし、AF10変異によって引き起こされる異常な自己複製の仕組みを明らかにするとともに、メカニズムの理解に基づいて新たな治療法を開発することを目指す。
目的１：AF10転座白血病の分子メカニズムを解明する
マウス白血病モデルを用いた機能構造解析により、AF10転座によって生み出されるAF10 fusionはDOT1LとENLという二つのタンパク質と結合することで発がんドライバーとして働くことを見出した。2022年度中に、CALM-AF10, NUP98-AF10, DDX3X-AF10の必要機能ドメインを同定した。この結果、AF10 fusionはENLを介してMOZタンパク質と結合することで標的遺伝子に結合することを見出した。
目的２：AF10転座白血病の新規治療法を開発する
AF10 fusionがMOZ/ENL複合体を介して機能することが明らかになったため、MOZヒストンアセチル化酵素の阻害剤の治療効果をマウス白血病モデルにおいて調べたところ、著明な抗腫瘍効果を認めた。また、この治療効果はDOT1Lヒストンメチル化酵素阻害剤と併用することでさらに高まることが明らかになった。このことから、MOZヒストンアセチル化酵素阻害剤が新規治療法に応用できることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

我々はすでに、目的１の「AF10転座白血病の分子メカニズムを解明する」と目的２「AF10転座白血病の新規治療法を開発する」関する達成目標についてマウスモデルを使った前臨床研究の範囲内で多くの部分を達成しているため、当初の計画以上に進展しているとした。今後は臨床応用を見据えて、製薬会社への創薬提案に必要なデータをとっていくことで、新たな治療法開発につなげたい。

今後の研究の推進方策

今後は当初の計画のように、より臨床に近い白血病モデルをトランスジェニックマウスやヒト検体のPDXモデルなどによって作成し、創薬提案へとつなげたい。また、シーズを持っている製薬会社とのコミュニケーションも同時に進める。また、分子メカニズムについてはまだ不明な点も多いので、より詳細にAF10 fusionの作用メカニズムを明らかにすることを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] RNA-Binding Proteins of KHDRBS and IGF2BP families control the Oncogenic Activity of MLL-AF4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Miyamoto M, Takahashi S, Kawamura T Ichikawa J, Harada I, Tamura T and Yokoyama A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 6688
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34558-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Hirayama M, Nagamachi A, Yokoyama A, Kawamura T, Kanai A, Kawai H, Iwakiri J, Liu R, Maeshiro M, Tungalag S, Tasaki M, Ueda M, Tomizawa K, Kataoka N, Ideue T, Suzuki Y, Asai K, Tani T, Inaba T, and Matsui H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 ページ: 2605-2620
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01708-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-omics analysis defines highly refractory RAS burdened immature subgroup of infant acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Isobe T,,,,Yokoyama A,,,Takita J
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 4501
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32266-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin-remodeling factor BAZ1/ACF1 targets UV damage sites in an MLL1-dependent manner to facilitate nucleotide excision repair (2022)
  • 著者名/発表者名: Koyauchi T, Niida H, Motegi A, Sakai S, Uchida C, Ohata T, Iijima K, Yokoyama A, Suda T, Kitagawa M.
  • 雑誌名: BBA-Molecular Cell Research 巻: 1869(11) ページ: 119332
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant EVI1 splicing contributes to EVI1-rearranged leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Nakano T, Nomura M, Yamazaki H, Bewersdorf J, Mulet-Lazaro R, Hogg S, Liu B, Penson A, Yokoyama A, Zang W, Havermans M, Koizumi M, Hayashi Y, Cho H, Kanai A, Lee S, Xiao M, Koike Y, Zhang Y, Fukumoto M, Aoyama Y, Konuma T, Kunimoto H, Inaba T, Nakajima H, Honda H, Kawamoto H, Dell R, Abdel-Wahab O, Inoue D.
  • 雑誌名: Blood 巻: 140 (8) ページ: 875-888
  • DOI: 10.1182/blood.2021015325
  • 査読あり
• [学会発表] 白血病における遺伝子発現異常と創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 鶴岡がん研究シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of aberrant self-renewal of leukemia cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 学会等名: Japan-US Hematology meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点
  • URL: https://www.tml.ncc.go.jp