筋・骨格形成および造血におけるシェディングの機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390358
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 堀内 圭輔 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (30327564)
• 研究分担者: 依田 昌樹 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30464994) ; 東門田 誠一 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40415237)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 骨代謝 / 小胞体ストレス / ADAM遺伝子 / 筋代謝

研究実績の概要

本研究課題ではADAM10およびADAM17を中心に，骨代謝，筋代謝分野におけるectodomain sheddingの機能解明を目指し研究に従事している．またこれに併せ，分泌タンパク質全版の品質管理と細胞内恒常性維持に必須の機構である小胞体ストレス応答機構の骨代謝における機能解析を行っている．
平成27年度には主に以下の研究成果を得た．１．ADAM10を筋衛星細胞特異的に不活化したマウスを作成し，このマウスが筋損再生能に著しい障害を有することを明らかにした．本遺伝子改変マウスでは筋衛星細胞のNotchシグナリングが低下しており，その結果，筋衛星細胞の未分化状態を維持できなくなり，筋芽細胞に分化してしまうことを見出した．実際，本遺伝子改変マウスでは筋衛星細胞がほぼ完全に消失しており，このことからADAM10が筋衛星細胞の未分化状態を保つのに必須の分子であることが明らかとなった．本論文は平成27年度内に受領済みである (Mizuno et al. J Biol Chem 2015)．３．小胞体ストレスが破骨細胞分化過程において一過性に活性化され，その小胞体ストレス応答にて破骨細胞分化に必須の転写因子であるNFATc1の転写が制御されていることを明らかにした．また，小胞体ストレスのセンサー分子として機能するIRE1αを欠失した遺伝子マウスでは，破骨細胞分化に障害が生じ，その結果骨量の増加を呈することを示した．これらの内容は論文として投稿し，本論文は平成27年度内に受領済みである (Tohmonda et al. J Clin Invest 2015)．
また，これまでの研究から，ADAM17を皮膚から欠損した遺伝子改変動物ではアトピー性皮膚炎に類似した重篤な皮膚炎を呈することが観察されているが，共同研究にて，ADAM17を皮膚から欠損した遺伝子改変動物では，皮膚のバリヤー機能が著しく低下し，その結果皮膚の常在菌のコローニーに異常をきたすことを明らかとした (Kobayashi et al. Immunity 2015)．

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The unfolded protein response in skeletal development and homeostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi K, Tohmonda T, Morioka H
  • 雑誌名: Cell and Molecular Life Science 巻: na ページ: na
  • DOI: 10.1007/s00018-016-2178-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ADAM12 and ADAM17 are essential molecules for hypoxia-induced impairment of neural vascular barrier function (2015)
  • 著者名/発表者名: Cui D, Arima M, Takubo K, Kimura T, Horiuchi K, Minagawa T, Matsuda S, Ikeda E
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 12796
  • DOI: 10.1038/srep12796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Disintegrin and Metalloprotease 10 (ADAM10) Is Indispensable for Maintenance of the Muscle Satellite Cell Pool (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Yoda M, Shimoda M, Tohmonda T, Okada Y, Toyama Y, Takeda S, Nakamura M, Matsumoto M, Horiuchi K.
  • 雑誌名: Journal of Biological chemistry 巻: 290 ページ: 28456-64
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.653477
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation and characterization of a novel shoulder contracture mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Oki S, Shirasawa H, Yoda M, Matsumura N, Tohmonda T, Yuasa K, Nakamura M, Matsumoto M, Horiuchi K
  • 雑誌名: Journal of Orthopeadic Research 巻: 33 ページ: 1732-8
  • DOI: 10.1002/jor.22943
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IRE1alpha/XBP1-mediated branch of the unfolded protein response regulates osteoclastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Tohmonda T, Yoda M, Iwawaki T, Matsumoto M, Nakamura M, Mikoshiba K, Toyama Y, Horiuchi K
  • 雑誌名: Journal of Clnical Investigation 巻: 125 ページ: 3269-79
  • DOI: 10.1172/JCI76765
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysbiosis and Staphylococcus aureus Colonization Drives Inflammation in Atopic Dermatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Glatz M, Horiuchi K, Kawasaki H, Akiyama H, Kaplan DH, Kong HH, Amagai M, Nagao K
  • 雑誌名: Immunity 巻: 42 ページ: 756-66
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.03.014
  • 査読あり
• [学会発表] 筋再生におけるADAM10の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 第21回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-07
  • 招待講演
• [学会発表] IRE1α-XBP1を介した不良タンパク質応答は破骨細胞分化を正に制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 第9回骨・軟骨フロンティア
  • 発表場所: ベルサール八重洲（東京都中央区）
  • 年月日: 2015-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 筋衛星細胞におけるADAM10の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水野早希子
  • 学会等名: 第30回 日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [学会発表] ADAM10-Notchシグナルは筋衛星細胞の恒常性維持に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 水野早希子
  • 学会等名: 第33回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-25