乳がん細胞におけるＥＭＴ制御因子のシストローム解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24501311
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鯉沼 代造 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80375071)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 癌 / 転写因子

研究実績の概要

本研究では乳腺上皮細胞の上皮間葉転換EMTにおける遺伝子発現変化を次世代シーケンサーを用いたRNA-seqにより解析するとともに、オープンクロマチン領域の変化につきFAIRE-seqを用いてデータ取得および解析を行った。
その結果発現変動を受けるnon coding RNAなどの新規転写産物群を同定した。このうちlncRNA-Smad7と命名したnon coding RNAについてはその機能を詳細に解析し、この遺伝子がTGF-βによる抗アポトーシス作用の一翼を担っていることを見いだした。この結果を論文報告した。
マウス乳腺上皮細胞のEMTモデルを使用した本研究に関連して、EMTの制御因子ESRPについても別のがん腫で特徴的な制御機構を見いだして論文報告した。
また乳腺上皮細胞に恒常活性RASを発現させTGF-βによりEMTを起こす細胞ではオープンクロマチン領域に違いが生じることを網羅的解析により見出した。モチーフ解析の結果からそのような変化に寄与する候補転写因子群を同定した。siRNAを用いたRNA-seqやFAIRE-qPCRの検討により、実際にこれらの因子がオープンクロマチン領域の制御と遺伝子発現に影響を与えていることを見いだした。重要なことにこれらの因子は乳がんにおいてoncogeneとしての働きが知られており、本研究での検討結果はこれまでの知見を統合し乳がんの進展に役割を果たすEMTのメカニズムの一端を明らかにするものであると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The Arkadia-ESRP2 axis suppresses tumor progression: Analyses in clear cell renal cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizutani A, Koinuma D, Seimiya H and Miyazono K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β-induced lncRNA-Smad7 inhibits apoptosis of mouse breast cancer JygMC(A) cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arase M, Horiguchi K, Ehata S, Morikawa M, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K, and Koinuma D.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 ページ: 974-982
  • DOI: 10.1111/cas.12454
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification of Smad regulatory factors through integrated analysis of ChIP-seq data (2015)
  • 著者名/発表者名: Koinuma D.
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β Family and Cancer : Signal Network in Tumor Microenvironment
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] FAIRE-seq analysis of TGF-β-induced EMT in mouse mammary gland epithelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Arase M, Koinuma D, Isogaya K, Mizutani A, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K.
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β Family and Cancer : Signal Network in Tumor Microenvironment
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
• [学会発表] Arkadiaによるスプライシング制御因子ESRP2の機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷アンナ、鯉沼代造、宮園浩平
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] TGF-β誘導性long non-coding RNA-Smad7はマウス乳がん細胞のアポトーシスを抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬麻友、堀口華奈、江幡正悟、森川真大、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平、鯉沼代造
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Regulation of EMT and related phenotypes by TGF-β in cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Koinuma D, Isogaya K, Sakurai T, Kawasaki N, Ehata S, Tsutsumi S, Saito A, Miyazawa K, Aburatani H, Miyazono K.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-β誘導性long non-coding RNA-Smad7はマウス乳がん細胞のアポトーシスを抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬麻友、江幡正悟、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平、鯉沼代造
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] E3リガーゼArkadiaによるスプライシング制御因子ESRP2の機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷アンナ、鯉沼代造、宮園浩平
  • 学会等名: 平成26年度 がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 茅野
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] Transforming growth factor-β-inducedlong non-coding RNA-Smad7 inhibits apoptosis of mouse breast cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬麻友、堀口華奈、江幡正悟、森川真大、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平、鯉沼代造
  • 学会等名: 第14回東京大学生命科学ネットワークシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-26