肝細胞癌におけるＰＫＲの役割とその宿主細胞機能修飾

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590980
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 日浅 陽一 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70314961)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: PKR / 肝細胞癌 / C型肝炎ウイルス / c-Jun / c-Fos / リン酸化c-Jun / リン酸化c-Fos / MAPK

研究実績の概要

Protein kinase R (PKR)は、非癌部の肝組織に比べてHCV関連肝細胞癌において強発現している。しかし強発現したPKRのHCV関連肝細胞癌の発癌と進展における役割については不明であった。昨年度までの研究で、HCV感染肝癌細胞株を用いて、PKRがHCV関連肝細胞癌において細胞増殖能を亢進させており、その作用はErk1/2→c-Fos, JNK→c-JunのMAPK経路に依存していることを同定した。本年度は手術あるいは肝生検時に得られたヒト肝細胞癌組織34例(HCV陽性17例、陰性17例)より、mRNAを抽出し、PKR mRNAの中央値からPKR高発現群と低発現群に分けた。次に3.で同定し得た細胞内癌関連遺伝子について、mRNAおよび蛋白をリアルタイムRT-PCR、ウエスタンブロット法で測定し、PKR発現量によって増減するかどうかを検討した。またHCV陽性群と陰性群に分けて検討を加えた。
その結果、肝細胞癌でPKR高発現群においてPKR低発現群よりc-Jun mRNAが増加していた。その差は、HCV陰性例ではみられず、HCV陽性例で有意差がみられた。また、Western blotによる検討で、PKR高発現群ではPKR低発現群よりリン酸化c-Fosとリン酸化c-Junの発現が増加しており、in vitroのデーターと合致した。つまり、特にHCV陽性肝細胞癌において高発現するPKRはc-Fos、c-Junを活性化しており、腫瘍の増殖、進展に関わる可能性が示唆された。これらの結果より、HCV関連肝細胞癌においてPKRは治療標的となり得ると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Portal Hypertension Due to Outflow Block in Patients without Cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Miyake T, Ochi H, Tokumoto Y, Tada F, Matsuura B, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Radiology 巻: 274 ページ: 597-604
  • DOI: 10.1148/radiol.14132952.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significance of exercise in nonalcoholic fatty liver disease in men: a community-based large cross-sectional study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Kumagi T, Hirooka M, Furukawa S, Kawasaki K, Koizumi M, Todo Y, Yamamoto S, Nunoi H, Tokumoto Y, Ikeda Y, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0959-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic congestion in liver cirrhosis correlates with impaired insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Hirooka M, Koizumi M, Ochi H, Hisano Y, Bando K, Matsuura B, Kumagi T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1001-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperuricemia is a risk factor for the onset of impaired fasting glucose in men with a high plasma glucose level: a community-based study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Kumagi T, Furukawa S, Hirooka M, Kawasaki K, Koizumi M, Todo Y, Yamamoto S, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e107882
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0107882.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short sleep duration reduces the risk of nonalcoholic fatty liver disease onset in men: a community-based longitudinal cohort study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Kumagi T, Furukawa S, Hirooka M, Kawasaki K, Koizumi M, Todo Y, Yamamoto S, Tokumoto Y, Ikeda Y, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0989-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sawai H, Hiasa Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e86449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086449.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin 28B polymorphism predicts interferon plus ribavirin treatment outcome in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis: A multicenter retrospective study in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shakado S, Sakisaka S, Okanoue T, Chayama K, Izumi N, Toyoda J, Tanaka E, Ido A, Takehara T, Yoshioka K, Hiasa Y, Nomura H, Seike M, Ueno Y, Kumada H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 983-992
  • DOI: 10.1111/hepr.12280.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 18F-FDG-PET/CT predicts the distribution of microsatellite lesions in hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochi H, Hirooka M, Hiraoka A, Koizumi Y, Abe M, Sogabe I, Ishimaru Y, Furuya K, Miyagawa M, Kawasaki H, Michitaka K, Takada Y, Mochizuki T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 2 ページ: 798-804
  • DOI: 10.3892/mco.2014.328
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maximum standardized uptake value in 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography is associated with advanced tumor factors in esophageal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara T, Hiasa Y, Nishina T, Matsumoto T, Hori S, Nadano S, Iguchi H, Takeji S, Tsubouchi E, Ikeda Y, Onji M.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 2 ページ: 313-321
  • DOI: 10.3892/mco.2014.238
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Portal hypertension due to outflow block in non-cirrhotic patients with nonalcoholic fatty liver disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y, Hirooka M, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] Branched-chain amino acids improve intestinal malabsorption of dietary long-chain fatty acids and preserve intestinal fatty acid transporters in liver cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Utsunomiya H, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] Pancreatic congestion in liver cirrhosis correlates with impaired insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Hirooka M, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein as a predictor of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Miyake T, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] Oral glucose tolerance test predicts hepatic fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease patients without overt diabetes mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Hyogo H, Hiasa Y, et al.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11