次世代エピゲノム解析および超微細構造解析を応用した難治性心不全発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591097
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 朝野 仁裕 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60527670)
• 研究分担者: 肥後 修一朗 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00604034) ; 南野 哲男 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30379234) ; 加藤 久和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (30589312) ; 扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236) ; 真田 昌爾 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70593797) ; 塚本 蔵 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80589151)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: エピゲノム / 細胞核クロマチン / 難治性心不全 / 分子循環器病学 / 臨床循環器

研究実績の概要

難治性重症心不全の発症分子機序を解明し、心不全エピゲノム臨床診断法の確立を目指すため、国内有数の重症心不全組織検体、先進的次世代エピゲノム解析技術、独創的な超微細構造解析技術（心筋病理）を利用し、分子生物学と病理学を臨床診療に応用する研究を行う研究である。
申請者らはエピゲノム関連分子を新規に同定し、心不全病態とエピゲノム変化の関連を提唱してきた。心筋症発症における細胞核クロマチンリモデリングおよびエピゲノムの重要性を世界に先駆け報告し（Nat Genet 2004）、独自の解析技術を開発しエピゲノム研究へ応用することに成功した。　マウスの知見をヒトへ応用し、重症心不全組織の心筋細胞核クロマチン構造変化を解析するため、①ヘテロクロマチンの領域サイズが心不全病態変化に強く相関すること、②クロマチン構造の変化は遺伝子発現や組織性状変化よりも上流でとらえられること、③ヘテロクロマチンの領域サイズを表す定量計測法「クロマチンスコア」測定法を確立したことを報告した。心不全病態遺伝子発現解析(J Clin Invest 2007)のみに留まらせず、独自の蛋白分離精製技術を用い生化学的機序の解明を行った（J Biol Chem 2010）。心臓生体試料のクロマチン免疫沈降法を独自に開発し、心不全特異的エンハンサー領域を世界で初めて同定に成功した（FASEB J 2014、特許出願済）。
画像解析と心不全可塑性サロゲートマーカーの病理指標の開発として細胞核クロマチン超微細構造の新規画像解析法を確立し、心不全病態と関連する分子修飾を報告した。電子顕微鏡クロマチン構造計測による本方法は、従来にない極めて高い感度特異度を示すこと、従来の心不全指標である心エコー計測値、心臓線維化等とは相関を示さない新しい計測値であることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Higd1a is a positive regulator of cytochrome c oxidase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Asano Y* (corresponding author), Shintani Y, Aoyama H, Kioka H, Tsukamoto O, Hikita M, Shinzawa-Itoh K, Takafuji K, Higo S, Kato H, Yamazaki S, Matsuoka K, Nakano A, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Goto YI, Ogura T, Kitakaze M, Komuro I, Sakata Y, Tsukihara T, Yoshikawa S, Takashima S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 112 ページ: 1553-8
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1419767112.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Augmented AMPK activity inhibits cell migration by phosphorylating the novel substrate Pdlim5. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan Y, Tsukamoto O, Nakano A, Kato H, Kioka H, Ito N, Higo S, Yamazaki S, Shintani Y, Matsuoka K, Liao Y, Asanuma H, Asakura M, Takafuji K, Minamino T, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S.
  • 雑誌名: Nature Communication. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms7137.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noninvasive and quantitative live imaging reveals a potential stress-responsive enhancer in the failing heart. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Asano Y* (corresponding author), Higo S, Tsukamoto O, Yan Y, Yamazaki S, Matsuzaki T, Kioka H, Kato H, Uno Y, Asakura M, Asanuma H, Minamino T, Aburatani H, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28 ページ: 1870-9
  • DOI: doi: 10.1096/fj.13-245522.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carperitide induces coronary vasodilation and limits infarct size in canine ischemic hearts: role of NO. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Sanada S, Asakura M, Asano Y, Kim J, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Takashima S, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 ページ: 716-23
  • DOI: doi: 10.1038/hr.2014.70.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 拡張型心筋症の病態不可逆性を予測する新規心臓エピゲノム診断指標の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第44回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] A New Diagnostics Method for Refractory Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第31回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
  • 招待講演
• [学会発表] 重症慢性心不全の病態可塑性判断を可能にする心臓病理エピゲノム診断指標の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第62回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [図書] 循環器専門医 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: 発刊予定
  • 出版者: 南光堂
• [図書] 循環器内科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: 発刊予定
  • 出版者: 科学評論社