腎糸球体足細胞における恒常性維持機構の解明と糖尿病性腎症治療戦略への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591189
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 和田 健彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90447409)
• 研究分担者: 大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, その他 (10568447) ; 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509) ; 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620) ; 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 糸球体足細胞 / 小胞体ストレス / 細胞骨格 / オートファジー / 蛋白尿

研究実績の概要

本研究課題では糸球体足細胞におけるエネルギー代謝・恒常性維持機構を解明し、それを利用した糸球体硬化抑制法の開発を目指し、研究を開始した。まず初めに、糖尿病関連の代謝性ストレスに対する足細胞の応答について検討を行った。酸化ストレス負荷・高グルコース負荷・低酸素負荷を行ったが、酸化ストレス負荷により小胞体ストレス応答と細胞骨格の変化が観察された。低酸素負荷については、強度の刺激に反応して小胞体ストレス応答関連分子であるCHOPの誘導が認められ、その後の細胞死に至る経路に影響を与えることが示唆された。また、これに並行してエネルギー関連分子であるSIRT1の足細胞における役割を早めて検討を行った。SIRT1欠失マウスを作製し、これに抗基底膜抗体を用いて腎炎を惹起したところ、アルブミン尿・BUN・糸球体障害がいずれも野生株マウスに比べて高度であった。Nephrin, synaptopodin, WT-1のような足細胞優位発現蛋白はSIRT1欠失マウスに腎炎を惹起した場合には発現の低下度が強く、電子顕微鏡で足細胞障害の増強が観察された。培養細胞系での検討において、酸化ストレス下のアクチン細胞骨格障害はSIRT1活性を低下させた足細胞でより強く観察された。このメカニズムを明らかにする過程で、我々はSIRT1によって脱アセチル化を受ける基質の一つであるcortactinに注目した。siRNAによるノックダウン実験やSIRT1活性化薬・阻害薬を用いた実験により、SIRT1の活性化により脱アセチル化したcortactinは核内から核外へと細胞内局在が変化することが観察され、SIRT1によるcortactinの翻訳後修飾がアクチン細胞骨格の維持に寄与するものと考えられた。このように、エネルギー代謝関連分子であるSIRT1の翻訳後修飾機能による足細胞恒常性維持機構を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Sirtuin1 Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammation and hypoxia linked to renal injury by CCAAT/enhancer-binding protein δ (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi J, Tanaka T, Eto N, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ki.2015.21.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of DPP-4 inhibitors in a nondiabetic model of glomerular injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Renal Physiology 巻: 308 ページ: F878-87
  • DOI: 0.1152/ajprenal.00590.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of uremic toxins in erythropoiesis-stimulating agent resistance in chronic kidney disease and dialysis patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Mimura I, Yamaguchi J, Higashijima Y, Wada T, Tanaka T
  • 雑誌名: Journal of Renal Nutrition 巻: 25 ページ: 160-163
  • DOI: 10.1053/j.jrn.2014.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia and fibrosis in chronic kidney disease: crossing at pericytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Mimura I, Shoji K, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney International Supplement 巻: 4 ページ: 107-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia as a key player in the AKI-to-CKD transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Renal Physiology 巻: 307 ページ: F1187-95
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00425.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The potential for renoprotection with incretin-based drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 86 ページ: 701-11
  • DOI: 10.1038/ki.2014.236.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteostasis in endoplasmic reticulum--new mechanisms in kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagi R, Ishimoto Y, Nangaku M.
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 10 ページ: 369-78
  • DOI: 10.1038/nrneph.2014.67.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANO1: an additional key player in cyst growth. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 85 ページ: 1007-9
  • DOI: 10.1038/ki.2013.436.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyoxalase I reduces glycative and oxidative stress and prevents age-related endothelial dysfunction through modulation of endothelial nitric oxide synthase phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jo-Watanabe A, Ohse T, Nishimatsu H, Takahashi M, Ikeda Y, Wada T, Shirakawa J, Nagai R, Miyata T, Nagano T, Hirata Y, Inagi R, Nangaku M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 13 ページ: 519-28
  • DOI: 10.1111/acel.12204
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性巣状分節性糸球体硬化症の液性因子に関する最近の動向 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦、南学正臣
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 56 ページ: 478-85
• [学会発表] 飽和脂肪酸(パルミンチン酸)は小胞体ストレスを介して腎EPO産生細胞の機能破綻を招く (2015)
  • 著者名/発表者名: Anusornvongchai Thitinun、本西秀太、鈴木教郎、山本雅之、南学正臣、稲城玲子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] ラットThy-1腎炎モデルにおけるDPP-4阻害薬の腎保護効果に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東島佳毅、田中哲洋、山口純奈、田中真司、南学正臣
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] SIRT1 maintains actin cytoskeleton by deacetylation of cortactin in podocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Matsusaka T, Shimizu A, Inagi R
  • 学会等名: Kidney Week 2014
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] 糸球体疾患の最近の進歩 FSGSとaHUS (2014)
  • 著者名/発表者名: 南学正臣、和田健彦、加藤秀樹.
  • 学会等名: 第44回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: ベルサール新宿グランド（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] SIRT1はpodocyteにおいてcortactinを脱アセチル化しアクチン細胞骨格を防御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 本西秀太、南学正臣、和田健彦、石本遊、松阪泰二、清水章、稲城玲子
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 糸球体疾患の最近の進歩：可溶性ウロキナーゼ受容体（suPAR）は巣状分節性糸球体硬化症の液性因子か？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [図書] 内科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] Annual Review 腎臓 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田啓、和田健彦、南学正臣
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 慢性腎臓病病態生理学講座
  • URL: http://www.todai-ckd.com
• [備考] 東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科：腎分子病態研究グループ
  • URL: http://www.todai-jinnai.com/kenkyu/g_nephrology/g01_nephrology