癌幹細胞特異的マーカーの同定と癌幹細胞特異的治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24659363
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千葉 勉 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30188487)
• 研究分担者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 講師 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 癌幹細胞 / 組織幹細胞 / Hes1 / Dckl1 / 大腸ポリープ / 癌幹細胞治療

研究概要

癌幹細胞マーカーHes1，Dcamkl1を標的とする癌幹細胞治療を検討した。ヒト大腸癌細胞株にHes1-siRNAを投与し増殖抑制を確認した。次に ApcMinマウスにHes1、Dcamkl1-siRNAベクターを投与し核酸医薬治療の可能性と、Dckl1抗体を用いた抗体療法の可能性を検討した。マウス正常腸組織、腫瘍からDcamkl1陽性細胞をFACSで単離し、Dcamkl1細胞特異的発現因子を同定し、腫瘍幹細胞特異的に発現する因子を検討した。それらに対するsiRNAを大腸癌細胞株へ投与した結果、Hes1, Dcamkl1を標的とする「正常幹細胞を障害しない癌幹細胞治療法」の基礎的知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of nardilysin prevents tieh development of steatohepatitis and liver fibrotic changes (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
  • 雑誌名: PLos One 巻: (in press)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098017
  • 査読あり
• [雑誌論文] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim SK, Nasu A, Komori J, Shimizu T, Matsumoto Y, Minaki Y, Kohno K, Shimizu K, Uemoto S, Chiba T, Marusawa H.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 ページ: 1067-1076
  • DOI: 10.1002/ijc.28445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox9-dependent acinar-to-ductal reprogramming is critical for neoplasia formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A, Chiba T.
  • 雑誌名: Gastroenterology (Selected Summary) 巻: 145 ページ: 904-907
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.08.028
• [雑誌論文] Heparan sulfate on intestinal epithelial cells plays a critical role in intestinal crypt homeostasis via Wnt/β-catenin signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Nakase H, Matsuura M, Honzawa Y, Matsumura K, Uza N, Yamaguchi Y, Mizoguchi E, Chiba T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Phisiol 巻: 305 ページ: G241-G249
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00480.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory role of Gas6 in intestinal tumorigenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Akitake-Kawano R, Seno H, Nakatsuji M, Kimura Y, Nakanishi Y, Yoshioka T, Kanda K, Kawada M, Kawada K, Sakai Y, Chiba T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 ページ: 1567-1574
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dclk1 distinguishes between tumor and normal stem cells in the intestine (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Seno H, Fukuoka A, Ueo T, Yamaga Y, Maruno T, Nakanishi N, Kanda K, Komekado H, Kawada M, Isomura A, Kawada K, Sakai Y, Yanagita M, Kageyama R, Kawaguchi Y, Taketo MM, Yonehara S, Chiba T.
  • 雑誌名: Nature Genet 巻: 45 ページ: 98-103
  • DOI: 10.1038/ng.2481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morris JP 4th, Hebrok M. Bmi1 is required for regeneration of the exocrine pancreas in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 143 ページ: 821-831
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2012.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Hes genes in intestinal development, homeostasis and tumor formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueo T, Imayoshi T, Kobayashi T, Ohtsuka T, Seno H, Nakae H, Chiba T, Kageyama R.
  • 雑誌名: Development 巻: 139 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1242/dev.069070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling via enhanced ectodomain shedding of TNFα (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda K, Komekado H, Sawabu T, Ishizu S, Nakanishi U, Nakatsuji M, Akitake-Kawano R, Ohono M, Hiraoka Y, Kawada M, Kawada K, Sakai Y, Matsumoto K, Kunichika M, Kimura T, Seno H, Nishi E, Chiba T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 4 ページ: 396-411
  • DOI: 10.1002/emmm.201200216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastroesophageal reflux disease symptoms and dietary behaviors are significant correlates of short sleep duration in the general population : The Nagahama Study
  • 著者名/発表者名: Murase K, Tabara Y, Takahashi Y, Muro S, Yamada R, Setoh K, Kawaguchi M, Kadotani H, Kosugi S, Sekine A, Nakayama T, Mishima M, Chiba T, Chin K, Matsuda F.
  • 雑誌名: Sleep 巻: (in press)
  • URL: http://www.journalsleep.org/AcceptedPapers/SP-854-13.pdf
  • 査読あり
• [学会発表] Dclk1 discriminates between tumor and normal stem cells in the intestine (2013)
  • 著者名/発表者名: 妹尾浩、中西祐貴、千葉勉
  • 学会等名: シンポジウムがん幹細胞研究に基づく新たながん治療戦略第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸神戸国際会議場
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] 腸腫瘍幹細胞特異的マーカーDclk1の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、上尾太郎、妹尾浩
  • 学会等名: International Sessionsがん幹細胞第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Intestinal tumors are continuously renewed by Dclk1-positive tumor stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Seno H, Chiba T.
  • 学会等名: American Association of Cancer Research, Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA, Walter E. Washington Convention Center
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] 正常腸管および腸腫瘍におけるDclk1/Lgr5陽性細胞の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、妹尾浩、上尾太郎
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島かごしま県民交流センター
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] The role of Dclk1-positive cells in the intestinal homeostasis. 2012 James W. Freston Single Topic Conference (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Seno H, Ueo T, Chiba T.
  • 学会等名: Gastrointestinal Stem Cell Biology and Pathobiology
  • 発表場所: Chicago, USA, Intercontinental Hotel Chicago
  • 年月日: 20120827-28
• [学会発表] Dclk1 discriminates between tumor and normal stem cells in the intestine (2012)
  • 著者名/発表者名: Seno H.
  • 学会等名: GI Research Academy 2012
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Keidanren Hall
  • 年月日: 2012-06-15
• [学会発表] 腸腫瘍幹細胞特異的マーカーDcamkl1の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、上尾太郎、妹尾浩
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京京王プラザホテル
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] Hes1は大腸上皮細胞の位置を規定し、ニッチ由来のWntやBMPシグナルによる分化制御に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 上尾太郎、妹尾浩、仲瀬裕志
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京京王プラザホテル
  • 年月日: 2012-04-19
• [備考] 1. JSPSホームページ科研費NEWS2013年度VOL1
  • URL: http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/22_letter/data/news_2013_vol1/p17.pdf
• [備考] 2.京都大学ホームページ癌幹細胞を特定するマーカー同定に成功～新世代の癌治療法開発に期待～
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2012/121203_1.htm