オートファジー欠損関連蛋白から創薬を探る

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659416
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 猪阪 善隆 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00379166)
• 研究分担者: 高畠 義嗣 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30403075)
• キーワード: 尿細管 / オートファジー / 炎症 / 高尿酸血症 / リソソーム

研究概要

我々は近位尿細管細胞特異的オートファジー不全マウスを作成し、老化に伴い、尿細管細胞が肥大し、機能的にもアミノ酸尿や糖尿などを呈することを明らかとした。また、虚血・再灌流傷害により、尿細管細胞の傷害の程度がより高度になることを確認した(J Am Soc Nephrol 2011; 22: 902)。このオートファジー不全マウスで尿細管細胞に蓄積する凝集蛋白を解析することにより、尿細管傷害で観察される老化や炎症に関わる蛋白質が同定されれば、尿細管間質障害や老化を阻害する薬剤を明らかにすることを目的としている。現在、オートファジー不全マウスの尿細管に凝集した蛋白をレーザーマイクロダイセクション法により、2000個単離しており、また、同時に不溶性画分化法による単離を行い、shotgun 解析を行うとともに、得られたアミノ酸情報等をもとに、データベース検索を行い、機能やタンパク質の局在により、蛋白質を同定を行った。また、Moire現象を解析することにより、p62との結合様式も解析した。また、近位尿細管細胞特異的オートファジー不全マウスでは、高尿酸血症状態では、リソソーム破綻による近位尿細管障害をきたすことを報告した（EMBO J. 32:2336-47, 2013）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

オートファジー不全状態における近位尿細管細胞に蓄積した蛋白を解析しつつあり、また、高尿酸血症における炎症のメカニズムを解明した

今後の研究の推進方策

今後さらに、蓄積した蛋白と炎症惹起メカニズムのシグナルについて、さらに検討を加える。

研究成果

• [雑誌論文] Autophagy protects kidney proximal tubule epithelial cells from mitochondrial metabolic stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Takahashi A, Takabatake Y, Namba T, Yamamoto T, Kaimori JY, Matsui I, Kitamura H, Niimura F, Matsusaka T, Soga T, Rakugi H, Isaka Y
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 9 ページ: 1876-1886
  • DOI: 10.4161/auto.25418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Maejima I, Takahashi A, Omori H, Kimura T, Takabatake Y, Saitoh T, Yamamoto A, Hamasaki M, Noda T, Isaka Y, Yoshimori T.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 32 ページ: 2336-47
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.171.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chloroquine in cancer therapy: a double-edged sword of autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Takabatake Y, Takahashi A, Isaka Y
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 3-7
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2464
  • 査読あり