中枢無髄・有髄神経系解析システムの基盤構築

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24659436
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 貫名 信行 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 客員主管研究員 (10134595)
• キーワード: ナトリウムチャンネル / beta4 subunit / 線条体中型有棘細胞

研究概要

中枢神経系の無髄線維の役割についてはほとんどわかっていない。その理由はどのシステムが無髄線維であるかと言うことついてすら明確な報告が無いからである。本研究では我々が最近sodium channel beta4 subunit の分布から確認した線条体投射線維が無髄線維であることに基づき、これまでほとんど理解されていなかった中枢神経系における無髄神経の特性を明らかにする。さらにこれと有髄神経系との比較から、中枢神経系における髄鞘形成のメカニズム、制御機構の解明研究の基盤を形成することを目的とする。これにより、中枢神経系における有髄、無髄神経の新たな研究領域を形成することを目指した。
これまでに以下の点を解明した。1)beta4 subunitの異なるエピトープに対するモノクローン抗体、ポリクローン抗体を作成し、その染色性が一致しており、細胞内、細胞外ドメインが線条体投射線維でdiffuseに分布していることを確認した。２）この抗体を用いて免疫電顕を行い、beta4陽性線維が無髄線維であることを確認した。３）Beta4 promoter-Venusマウスを用いて線条体中型有棘細胞の遺伝子発現を検討した。これらの事実をbeta4ノックアウトマウスを作成し、beta4の線条体中型有棘細胞での機能について検索し、生理学的にresurgentcurrentの制御に働いていることを同定した。一方無髄線維の異常は検出できず、beta4欠損自体は無髄線維形成に可視的な異常を来していないと思われた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

beta4ノックアウトマウスの解析が可能となったことで、beta4の無髄線維形成における機能解析の研究はより進展したが、研究室の移動に伴い、細胞生物学的な解析、特に中型有棘細胞の髄鞘形成能などの研究が遅れた。

今後の研究の推進方策

ノックアウトマウスの解析を完了し、この時点での成果の発表を目指す。

次年度の研究費の使用計画

研究協力者の移動や研究室の移転などにより、予定していた実験の停滞が生じてしまったため。
抗体、培養試薬などを含む消耗品をもちいて研究のまとめのための実験を行う。

研究成果

• [雑誌論文] NF-Y inactivation causes atypical neurodegeneration characterized by ubiquitin and p62 accumulation and endoplasmic reticulum disorganization (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Matsumoto, G., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, S.N., Shimogori, T., Hattori, N. & Nukina, N.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 ページ: 3354
  • DOI: 10.1038/ncomms4354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates and induces the degradation of ataxin-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Asada, A., Yamazaki, R., Kino, Y., Saito, T., Kimura, T., Miyake, M., Hasegawa, M., Nukina, N. & Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 563 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.01.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dexamethasone induces heat shock response and slows down disease progression in mouse and fly models of Huntington's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Maheshwari, M., Bhutani, S., Das, A., Mukherjee, R., Sharma, A., Kino, Y., Nukina, N. & Jana, N.R.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 ページ: 2737-2751
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranuclear aggregation of mutant FUS/TLS as a molecular pathomechanism of amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Watanabe, S., Kaneko, K., Yamanaka, K., Nukina, N. & Furukawa, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 1192-1202
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.516492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of aPKClambda in differentiated neurons disrupts the polarity complex but does not induce obvious neuronal loss or disorientation in mouse brains (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Akimoto, K., Hirose, T., Ohno, S., Hattori, N. & Nukina, N.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 ページ: e84036
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular seeded aggregation of mutant Cu,Zn-superoxide dismutase associated with amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., Kaneko, K., Watanabe, S., Yamanaka, K. & Nukina, N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 ページ: 2500-2505
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.06.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional diversity of protein fibrillar aggregates from physiology to RNA granules to neurodegenerative diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y. & Nukina, N.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. 巻: 1832 ページ: 1271-1278
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.04.011
  • 査読あり