| 研究概要 |
脳内におけるアミロイドβペプチド（amyloid-β peptide, Aβ）の沈着や過剰リン酸化タウの蓄積はアルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）発症の引き金であり、AD患者脳ではAβおよび過剰リン酸化タウの凝集体が大量に蓄積した病理が観察される。ダウン症（Down syndrome, DS）は第21番染色体がトリソミーとなっており、早期からAD様の病理を呈する。第21番染色体にはリン酸化に関わるDYRK1A（dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A）やRCAN1（regulator of calcineurin 1）、またADの原因遺伝子であるAPP（amyloid precursor protein, APP）がコードされている。これらはAD脳で増加が確認されているため、Aβや過剰リン酸化タウの蓄積に関わるのではないかと考えられる。
DYRK1AまたはRCAN1（regulator of calcineurin 1）を細胞に過剰発現させ、Aβの産生や分解、タウのリン酸化への影響について解析した。その結果、DYRK1Aの過剰発現により全長型APPや切断を受けたC末端断片のリン酸化によるAβの産生増強やネプリライシン（neprilysin, NEP）活性の低下によるAβ分解の低下、タウのリン酸化（pThr212、pSer396）の増加が確認された。また、RCAN1の細胞導入によりAβの分解の低下、タウのリン酸化の増加が確認された。
iPS細胞から神経細胞への分化誘導条件の最適化を行うと共に、DS患者由来iPS細胞の培養を開始し、神経細胞へ分化させ詳細な解析を行っていく予定である。
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