研究課題
アルツハイマー病の一次原因物質であるアミロイドβペプチド（Aβ, amyloid-β peptide）は前駆体APP（amyloid precursor protein）からβおよびγセクレターゼによって産生される。細胞内領域がリン酸化されたAPPをγセクレターゼが優先的に切断すること、また21番染色体がトリソミーであるダウン症患者では早期からアルツハイマー病様病理が観察されることから、21番染色体に存在するキナーゼでありDYRK1A（dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A）に着目し、APPのリン酸化およびAβの産生・分解への影響を検討した。APPを安定発現する細胞にDYRK1Aを過剰発現させると、APPの細胞内領域のリン酸化が増加した。さらに、タウを安定発現する細胞にDYRK1Aを過剰発現させると、タウのリン酸化も増加した。これらのことから、DYRK1Aの過剰発現がアルツハイマー病の発症を促進させ、病態を悪化させる可能性が示唆された。また、主要Aβ分解酵素であるネプリライシンの活性はDYRK1Aの過剰発現で低下し、同じ21番染色体に存在するカルシニューリンの内在性調節分子であるRCAN1（regulator of calcineurin 1）との共発現でさらに活性が低下した。またダウン症患者由来の線維芽細胞では、健常者由来の線維芽細胞と比較して有意にネプリライシン活性が低下していた。これらのことから、ダウン症患者では21番染色体に存在するAPPが1.5倍発現することによりAβ産生が増加するばかりでなく、Aβ分解能も低下し、複合的にアルツハイマー病発症へと誘導される可能性が考えられた。
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日本薬理学雑誌
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