マウス門脈枝結紮による代償性肝増殖におけるＮｒｆ２の役割

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790307
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20466527)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: Nrf2 / 肝臓 / 増殖

研究概要

肝臓がんでは外科的な肝切除が有効な治療であるが、広範囲に及ぶ肝切除は肝不全をもたらす可能性がある。門脈塞栓術は肝肥大を促進して肝機能を高めるので、肝切除後の肝不全を予防するために肝切除前に施行される。しかし、門脈塞栓術の分子機構はよく分かっていなかった。本研究では、門脈塞栓術の代用として門脈枝結紮をマウスに施行して、転写因子Nrf2が非結紮肝における肝増殖に貢献することを見出した。さらに、Nrf2活性化剤と事前投与すると、門脈枝結紮による肝肥大を促進する効果があることを明らかとした。よって、Nrf2活性化剤は肝切除を必要とする肝臓がん患者に有効な薬剤として利用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 Enhances Cholangiocyte Expansion in Pten - Deficient Livers (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34(5) ページ: 900-913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 Promotes Compensatory Liver Hypertrophy after Portal Vein Branch Ligation in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki K, Taguchi K, Unno M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keapl inhibition attenuates glomerulosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, T Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29(4) ページ: 783-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione - mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Pekovic, Vaughan V, Gibbs J, Yoshitane H, Yang N, Pathiranage D, Guo B, Sagami A, Taguchi K, Bechtold D, Loudon A, Yamamoto M, Chan J, van der Horst GT, Fukada Y, and Meng AJ.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 28(6) ページ: 548-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of Nrf2 in oxidative stress - induced retinal ganglion cell death (2013)
  • 著者名/発表者名: Himori N, Yamamoto K, Maruyama K, Ryu M, Taguchi K, Yamamoto M, Nakazawa T
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 127(5) ページ: 669-680
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the Nrf2 - mediated defense system in corneal epithelial wound healing (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Himori N, Taguchi K, Ishikawa Y, Uesugi K, Ito M, Duncan T, Tsu j ikawa M, Nakazawa T, Yamamoto M, Nishida K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 61C ページ: 333-342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress - induced liver injury in nutritional steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47(8) ページ: 924-935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, Aburatani H, Yamamoto M, Motohashi H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 22(l) ページ: 66-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keapl degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Fujikawa N, Komatsu M, Ishii T, Unno M, Akaike T, Motohashi H, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109(34) ページ: 13561-13566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic stress response implicated in diabetic retinopathy : the role of calpain, and the therapeutic impact of calpain inhibitor (2012)
  • 著者名/発表者名: Shanab AY, Nakazawa T, Ryu M, Tanaka Y, Himori N, Taguchi K, Yasuda M, Watanabe R, Takano J, Takaomi S, Minegishi N, Miyata T, Abe T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 48(3) ページ: 556-567
  • 査読あり
• [雑誌論文] 転写因子Nrf2はグルコースとグルタミンの代謝を変化させて代謝リプログラミングを促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 光石陽一郎、田口恵子、本橋ほづみ
  • 雑誌名: ライフサイエンス新着論文レビュー
  • URL: http://first.1ifesciencedb.jp/archives/5262
• [雑誌論文] シグナル伝達研究の最前線2012-2013第2章7節活性酸素種や親電子性物質によるシグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、山本雅之
  • 雑誌名: 実験医学 (羊土社) 巻: 30(5) ページ: 759-765
• [雑誌論文] 活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患、第3章6節代謝リプログラミングにおける酸化ストレス応答機構…の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 (羊土社) 巻: 30(17) ページ: 2814-2821
• [学会発表] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: sendai
  • 年月日: 20140228-0302
• [学会発表] PtenとKeap1 - Nrf2システムの破綻が引き起こす肝病態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 2. 田口恵子、本橋ほづみ、鈴木聡、山本雅之
  • 学会等名: 平成25年度個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 20140217-18
• [学会発表] Nrf2は門脈枝結紮による代償的肝肥大を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 5. 田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究修飾シグナル病領域推進会議 (15)
  • 発表場所: 白金台
  • 年月日: 2014-01-25
• [学会発表] 写因子Nrf2はPten欠損肝臓において胆管増生を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 6. 田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 加齢医学研究所第141回集談会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-01-17
• [学会発表] 門脈枝結紮による代償的肝肥大におけるNrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 7. 田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
  • 学会等名: 新学術研究修飾シグナル病若手ワークショップ
  • 発表場所: 伊香保
  • 年月日: 20131021-23
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大における転写因子Nrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 8. 田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
  • 学会等名: フォーラム2013 : 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 20130911-13
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献 (2013)
  • 著者名/発表者名: 9. 田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130911-13
• [学会発表] 肝疾患におけるNrf2の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 11. 田口恵子
  • 学会等名: 第6回レドックス・ライフイノベーション第170委員会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 20130822-23
• [学会発表] 肝疾患における転写因子Nrf2の機能変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 14. 田口恵子
  • 学会等名: 新学術領域研究修飾シグナル病領域推進会議
  • 発表場所: 白金台
  • 年月日: 20130705-06
• [学会発表] Nrf2 enhances a hepatotoxin - induced hepatic cell expansion (2013)
  • 著者名/発表者名: 15. Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The XIII International Congress of Toxicology(ICT2013)
  • 発表場所: Seoil, Korea
  • 年月日: 20130630-0704
• [学会発表] Reciprocal activation between Nrf2 and a proliferative signaling in liver, 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: 4. Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The Auditorium, The Institute of Medical Science
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20130201-02
• [学会発表] 酸化ストレス応答機構Keap1 - Nrf2システムと肝病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 10. 田口恵子
  • 学会等名: 第12回生物化学若手研究者セミナー酸化ストレスに応答機構研究の展開
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-09-07
• [学会発表] 転写因子Nrf2の制御破綻が引き起こす肝病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 12. 田口恵子
  • 学会等名: 平成25年度がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-08-22
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献 (2013)
  • 著者名/発表者名: 13. 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究修飾シグナル病領域推進会議
  • 発表場所: 白金台
  • 年月日: 2013-07-05
• [学会発表] オートファジーによるKeaplタンパク質分解とレドックス恒常性維持 (2013)
  • 著者名/発表者名: 3. 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: GCOEシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] 肝臓における2つのNrf2活性制御機構と胆管形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 17. 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] 肝臓における2つのNrf2活性制御機構と胆管形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 18. 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: フォーラム2012:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20121025-26
• [学会発表] レドックス恒常性維持に重要なオートファジーによるKeaplタンパク質の分解 (2012)
  • 著者名/発表者名: 20. 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 2012年度新学術領域研究修飾シグナル病若手ワークショップ
  • 発表場所: 湯河原
  • 年月日: 20121003-05
• [学会発表] Keapl - Nrf3 system for maintenance of redox homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: 21. Keiko Taguchi, Nanako Fu j ikawa, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Symposium Molecular toxicology: update, AS3 - 4, The 7th International Congress of Asian Society of Toxicology(ASIATOX-VI)
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 20120717-20
• [学会発表] Keap1 - Nrf2システムとPI3K - Akt経路のクロストークと肝病態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 24. 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 2012年度新学術領域転写代謝システム班会議
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 20120702-04
• [学会発表] Crosstalk between Keapl - Nrf2 system and Pten - PI3K-Akt signaling regulates cellular proliferation and differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: 22. Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The 33rd NAITO Conference Oxygen Biology : Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases"
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] Keapl Degradation by Autophagy for the Maintenance of Redox Homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: 23. Keiko Taguchi, Nanako Fu j ikawa, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: UK - Japan Research Exchange Symposium Molecular Mechanisms of Stress Response in Disease
  • 発表場所: Tsukuba
  • 年月日: 20120406-07
• [学会発表] Keap1 - Nrf2システムとPten - PI3K - Aktシグナルのクロストークは肝臓における細胞増殖と分化を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 25. 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: GCOE冬の合宿2012
  • 発表場所: 秋保
  • 年月日: 20120204-05
• [学会発表] Reciprocal activation between Nrf2 and a proliferative signaling in liver (2012)
  • 著者名/発表者名: 16. Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Kumamoto University Core Research Project B "Center for Frontier Research on Life Style an Stress Signal" and Grants-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas(Research in a Proposed Research Area), MEXT, Japan "Signaling Functions of Reactive Oxygen Species" Joint Symposium
  • 発表場所: Kumamoto
  • 年月日: 2012-12-18
• [学会発表] PI3K経路により変化する転写因子Nrf2の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 19. 田口恵子
  • 学会等名: がん・エピゲノム研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-10-24
• [図書] 毒性の科学一分子、細胞から人間集団まで、第2章3節Keap1 - Nrf2システムと毒物の解毒・排泄 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子
  • 総ページ数: 28-33
  • 出版者: 東京大学出版会
• [備考] 東北大学加齢医学研究所遺伝子発現制御分野
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/offici