ヒト肝細胞キメラマウスと次世代シーケンサーを用いた肝炎ウイルスゲノムの解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790701
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 阿部 弘美 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (70572329)
• キーワード: ヒト肝細胞キメラマウス / 肝炎ウイルス / 次世代シーケンサー

研究概要

C型慢性肝炎に対する新規Direct antiviral agents(DAA)の認可を控え本研究ではDAA治療を施行した患者血清、ヒト肝細胞キメラマウスや次世代シーケンサーを用いてウイルス側因子、宿主側因子を詳細に検討しB型、C型慢性肝炎に対する治療法開発のためのシーズを探索することとした。
平成25年は得られた患者血清由来の次世代シーケンサーデータ、ヒト肝細胞キメラマウス血清由来の次世代シーケンサーデータを解析し両者を比較することによりウイルス側の治療抵抗性因子を検討すること、宿主側の治療抵抗性因子と合わせて新規治療方法の標的となり得るウイルスゲノム領域、治療効果予測因子を探索することを予定していた。本年度もほぼ予定通り進行し、本研究の成果は、American Journal of Gastroenterologyに掲載された。またこの研究成果を、アメリカ（ボストン）にて開催されたAmerican Association Study for the Liver Diseasesや日本肝臓学会総会に於いて発表した。本研究のヒト肝細胞キメラマウスと感染性クローンを用いたリバースジェネティクスを利用した研究は世界的にみても例がなく当研究室でしか行うことはできない。また、DAA治療を施行した患者血清でのデータとその患者血清をヒト肝細胞キメラマウスに接種してDAAを投与した血清データを比較することで宿主の免疫反応をほぼ完全に排除しウイルス側の変異のみに焦点を当てることが可能となりウイルス側の因子を解析するうえでは理想的な環境となる。本研究成果は論文掲載、学会発表を通して世界中の他施設の研究者からは、新規抗ウイルス薬の認可に先駆けて実際の治療を想定した研究デザイン、適切なモデルを用いた点で高く評価されている。

研究成果

• [雑誌論文] Ultra deep sequencing study of HCV genotype 1 in chronic hepatitis patients treated with daclatasvir, peg-interferon and ribavirin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami E, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Honda Y, Ono A, Kosaka K, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Takahashi S, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Chayama K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 58 ページ: 2105-2112
  • DOI: 10.1128/AAC.02068-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DQB1*03 Confers Susceptibility to Chronic Hepatitis C in Japanese: A Genome-Wide Association Study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miki D, Ochi H, Takahashi A, Hayes CN, Urabe Y, Abe H, Kawaoka T, Tsuge M, Hiraga N, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Takahashi S, Akuta N, Suzuki F, Ikeda K, Kumada H, Karino Y, Toyota J, Tsunoda T, Kubo M, Kamatani N, Nakamura Y, Chayama K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e84226
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084226
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel TK-NOG based humanized mouse model for the study of HBV and HCV infections. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosaka K, Hiraga N, Imamura M, Yoshimi S, Murakami E, Nakahara T, Honda Y, Ono A, Kawaoka T, Tsuge M, Abe H, Hayes CN, Miki D, Aikata H, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Yoshizato K, Sasaki T, Chayama K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 441 ページ: 230-235
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.040.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A translational study of resistance emergence using sequential direct-acting antiviral agents for hepatitis C using ultra-deep sequencing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Hayes CN, Hiraga N, Imamura M, Tsuge M, Miki D, Takahashi S, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: 108 ページ: 1464-1472
  • DOI: 10.1038/ajg.2013.20
  • 査読あり
• [学会発表] Expression levels of IFNL4 and other IFN-λs are determined by dinucleotide polymorphism of IFNL4 and correlate with basal expression levels of interferon stimulated genes and effect of interferon (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe H. Hayes CN, Hiraga N, Imamura M, Miki D, Tsuge M, Ochi H, Chayama K
  • 学会等名: The 64th AASLD Annual Meeting
  • 発表場所: アメリカ（ボストン）
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] ヒト肝細胞キメラマウスと次世代シーケンサーを用いた新規抗ウイルス薬に対するHCVゲノムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘美, C. Nelson Hayes, 平賀伸彦, 今村道雄, 柘植雅貴, 三木大樹, 山田一麿呂, 高橋祥一, 越智秀典, 茶山一彰
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-20130607
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究院 応用生命科学部門 消化器・代謝内科学
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/naika1/