研究課題
本年度においては、引き続き4つの目標に関して順調に研究を進めた。【１：ASKファミリー複合体による酸化ストレス応答機構の解明】について、酸化ストレス時のASK1依存的な細胞死は、特殊なネクローシスに関わる分子も関与することを明らかにした。コンディショナルKOマウスを利用し、ASK1 KOマウスで観察されるがん転移の低下について、どの組織のASK1が関与するかを明らかにした。【２：ASK3による浸透圧ストレス依存的両方向性細胞応答機構の解明】CRISPR-Cas9によるノックアウト細胞の作成法を導入し、スクリーニングで得られたASK3制御に関わる候補分子について検証を行った。低浸透圧ストレスにおいてASK3を介するリン酸化ターゲットの一つとしてWNK4を見出し論文で報告した。【３：SOD1/Derlin-1結合による小胞体ストレスならびに亜鉛ホメオスタシス機構の解明】スクリーニングで得られたSOD1の構造変化に関与する候補分子の精査を行い、ALS関連遺伝子や亜鉛ホメオスタシス制御分子が含まれることを見出した。ASK1阻害剤であるK811、K812によってALSモデルマウスの症状が抑制されることを論文にて報告した。SOD1/Derlin-1の結合を阻害する低分子化合物を構造展開により改良し、投与によりALSモデルマウスの症状を改善することを確認した。【４：PGAM5切断制御を介したミトコンドリアストレス応答機構の解明】スクリーニングから得られたミトコンドリアのリン脂質代謝に関わる分子がPGAM5切断に関与することを明らかにした。PGAM5 KOマウスで個体レベルの代謝が亢進していることを示唆する結果を得て論文で報告した。以上のように各課題、計画に沿って分子機構や、病態モデルの解析を順調に進めた
1: 当初の計画以上に進展している
研究実績の概要で記載したように、全ての目標について網羅的スクリーニング等に基づくシグナル伝達経路の解明が順調に進んでいる。さらに、本研究期間の後半に解析予定であったマウスモデルなどを用いたin vivoレベルの解析について予定よりも早く着手できており、幾つかのテーマにおいては既に論文発表の段階まで進んでいる。これらの知見を踏まえた上でさらに踏み込んだ研究を進めることで、当初予定した目標を越えてより深い知見を得られるものと期待できる。
H27年度は一部の補助金を繰り越したため、この報告はH28年度終了時にH27年度分の実績について作成した。したがって、今後の研究の推進方策についてはここには記載のないH28年度の実績も踏まえたものになるため、H28年度の該当項目と同一のものとなる。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)
EBioMedicine
巻: 8 ページ: 82-92
10.1016/j.ebiom.2016.01.031
Sci. Rep.
巻: 60 ページ: 95-104
10.1038/srep18710
Adv. Biol. Regul.
10.1016/j.jbior.2015.10.006
Hum. Mol. Genet.
巻: 25 ページ: 245-253
10.1093/hmg/ddv467
Redox Proteins in Supercomplexes and Signalosomes
巻: CRC Press ページ: 255-274
