| 研究課題/領域番号 |
25291023
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
嘉村 巧 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (40333455)
|
|---|
| 研究分担者 |
奥村 文彦 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 助教 (00507212)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | 癌 / タンパク質分解 |
|---|
| 研究実績の概要 |
家族性腫瘍症候群VHL病の原因因子として同定されたVHLは、ユビキチンリガーゼ（E3）として機能し低酸素誘導性転写因子HIF-alphaをユビキチンープロテアソーム系依存的に分解に導く。VHLが不活性化しこの機構が破綻することが、VHL病発症の一因であることが知られている。しかしながら、VHL病は多彩な病態を示すことより、まだ未同定の発症メカニズムがあることが考えられている。われわれはVHLの新たな機能解明を目的としてVHLと相互作用する因子の同定を免疫沈降法及び質量分析法を用いて行い、B-MybをVHLの新規基質として同定した。B-Mybは細胞周期依存的に発現制御を受ける転写因子でありS期に発現が最大となるB-Mybの活性化は、細胞周期の亢進を引き起こし、恒常的な活性化は細胞のガン化に寄与していると考えられている。そこでわれわれは、VHLによるB-Myb分解の分子機構解明を生化学的および細胞生物学的手法を用いて進めている。前年度にVHLとB-Mybを哺乳類培養細胞293Tに過剰発現させ、両者が結合することを明らかにしていたが、今年度は内在性のVHLとB-Mybが結合することを明らかにした。また、293T細胞でRNA干渉法を用いてVHLの発現を抑制することにより、B-Mybの発現量が亢進することも明らかにした。さらにヌードマウスを用いてVHL欠失細胞株786O細胞の腫瘍形成能をB-myb発現抑制が促進することを明らかにしている。この研究の進展によりVHL病発症メカニズムの更なる解明が期待される。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
VHL病は多彩な病態を示すことより様々な原因があることが予想される。本研究ではVHLと相互作用する新たな因子としてB-Mybを同定し解析を進めている。現在までに生理的条件下でVHLとB-Mybの結合すること、VHLノックダウンによリB-Mybの発現量が亢進すること、さらにはヌードマウスを用いてVHL欠失細胞株786O細胞の腫瘍形成能をB-myb発現抑制が促進することを明らかにしていることから、研究はおおむね順調に進展していると判断される。
|
| 今後の研究の推進方策 |
VHLによるB-Myb分解の分子機構を生化学的および細胞生物学的解析により進めていく。
VHLの基質として報告されているHIFと、B-MybのVHL依存的分解の関係を細胞生物学的に解析する。これらの研究を進めてVHLによるB-Myb分解の分子機構を明らかにしていく
|
