研究課題
家族性腫瘍症候群VHL病の原因因子として同定されたVHLは、ユビキチンリガーゼ（E3）として機能し低酸素誘導性転写因子HIF-alphaをユビキチンープロテアソーム系依存的に分解に導く。VHLが不活性化しこの機構が破綻することが、VHL病発症の一因であることが知られている。しかしながら、VHL病は多彩な病態を示すことより、まだ未同定の発症メカニズムがあることが考えられている。われわれはVHLの新たな機能解明を目的としてVHLと相互作用する因子の同定を行い、B-MybをVHLの新規基質として同定した。そこで、VHLによるB-Myb分解の分子機構を生化学的および細胞生物学的手法を用いて解明し、VHL病発症メカニズムの更なる解明を目的として研究を進めた。生理的条件下でVHLがB-Mybと結合することを明らかにした。VHLの欠損によりVHL病が発症するが、このときHIF-alphaの蓄積と共にB-Mybも蓄積し、HIF経路の活性化による腫瘍形成を抑制していることを見出した。すなわち、VHLとB-Mybが共に欠損すると腫瘍形成能が著しく亢進することが分かった。HIF経路の下流分子としてVEGF（血管内皮細胞増殖因子）やPDGF（血小板由来成長因子）が知られているが、これらの増殖因子刺激によりB-Mybがチロシンリン酸化されるとpVHLに認識されなくなり安定化することも見出した。これはネガティブフィードバックループの存在を示唆している。これらの発見はVHL病発症の病因解明に重要な意味を持つと思われる。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Mol. Cell. Biol.
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Cell Division
巻: 11 ページ: 1
10.1186/s13008-016-0016-3
http://www.bio.nagoya-u.ac.jp/laboratory/mcb.html
