研究課題
基盤研究(B)
TMEPAIの腫瘍形成促進能を肺腺癌細胞ならびに口腔扁平上皮癌細胞で示した。また、ファミリー分子であるC18ORF1もTMEPAIと同様の機能をもつことを示した。現在、TMEPAIの種々の変異体を作成し、腫瘍形成におけるTMEPAIの作用機序について、さらに詳細に解析中である。MafKによる乳腺上皮細胞のがん化作用は、足場非依存性のスフェア形成促進能については、Gpnmbの発現誘導によってもたらされることが示された。上皮間葉転換の誘導については、Gpnmbを介する作用とそれ以外の機序の両者が働いていることが示された。Gpnmbによるスフェアならびに腫瘍形成の誘導には、hemITAMモチーフのチロシン残基が必須であった。現在、細胞外にあるRGD, PKD, KLDなどの種々のドメイン構造の腫瘍形成における役割とhemITAMを介するシグナル機構について解析を進めている。MafKは転写活性化ドメインをもたない転写制御因子であり、この分子がどのような機序でGpnmbの遺伝子発現を促進するのかはいまだ回答が得られていない。一部がん細胞では、Gpnmbの発現がTGF-betaシグナルに依存することを示唆するデータが得られており、今後の検討課題である。TMEPAI, MafK, Gpnmbともに、いくつかの有益な抗体を得ているが、ヒト病理標本で信頼性の高い染色結果が得られていない。今後も継続して抗体あるいはその代替分子の開発に取り組む必要がある。
2: おおむね順調に進展している
肺がん、口腔扁平上皮癌においてTMEPAIが顕著な腫瘍形成促進活性を示すことと、TMEPAIがSmadの抑制作用を持つことに加え、それ以外にも腫瘍形成に関与する標的分子があることが示唆された。また、MafKの乳がんにおける腫瘍形成能を解析し、MafKは上皮間葉転換を誘導することと、MafKによって発現が誘導されるGpnmbがMafKと同様に上皮間葉転換、腫瘍形成、脱分化を誘導することは予定を超えた発見であった。しかし、抗体の作製ではパラフィン標本を安定に免疫染色することができる抗体の作製は、TMEPAI, MafKともに成功しておらず、臨床病理学的検討は予定に比べ進んでいない。
今後も、TMEPAI, MafK, Gpnmbの腫瘍形成促進作用の分子機構については、精力的に解析を進める。同時に、Gpnmbについては、細胞外ドメインに特異的に結合する分子のスクリーニングを行い、得られた分子によって腫瘍形成能に影響があるかについて検討する。これらの分子機構とともに、これらの分子が組織幹細胞の分裂動態などにおいて果たす作用についても解析し、どのような機序で持続的な細胞増殖がもたらされるか解析する。
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